Синдром Ді Джорджі

Синдром Ді Джорджі – генетичне захворювання, що відноситься до групи первинних імунодефіцитів і, поряд з ослабленням імунітету, що характеризується численними вадами розвитку. Симптомами цього стану є часті бактеріальні інфекції зі схильністю до тяжкого перебігу, вроджені вади серця, аномалії розвитку особи та інші порушення. Діагностика синдрому Ді Джорджі ґрунтується на дослідженні серця, щитовидних та паращитовидних залоз, вивченні імунологічного статусу та даних молекулярно-генетичних аналізів. Лікування тільки симптоматичне, включає хірургічну корекцію вад серця та аномалій обличчя, замісну імунологічну терапію, боротьбу з бактеріальними та грибковими інфекціями.

Синдром Ді Джорджі (гіпоплазія тимусу та паращитовидних залоз, велокардіофаціальний синдром) – генетичне захворювання, обумовлене порушенням ембріонального розвитку третього та четвертого фарингеальних мішків. Вперше цей стан був описаний у 1965 році американським педіатром Анджело Ді Джорджі, який класифікував його як вроджену аплазію тимусу та паращитовидних залоз. Подальші дослідження в галузі генетики допомогли визначити, що порушення при цьому захворюванні виходять далеко за межі первинного імунодефіциту. Це дало основу появи іншої назви синдрому Ді-Джорджи. З урахуванням часто уражених органів (небо, серце, обличчя) деякі фахівці називають цю патологію велокардиофациальным синдромом. Ряд сучасних дослідників розмежовують ці два стани і вважають, що «істинний» велокардіофаціальний синдром не супроводжується вираженими імунологічними порушеннями. Зустрічається синдрому Ді Джорджі становить 1:3 000-20 000 – таке значне розходження даних обумовлено тим, що достовірна та чітка межа між цим захворюванням та велокардіофаціальним синдромом досі не встановлена. Тому один і той же хворий, на думку різних фахівців, може мати або первинний імунодефіцит, що супроводжується супутніми порушеннями, або чисельніші вади розвитку на фоні зниження імунітету.

Генетична природа синдрому Ді Джорджі полягає в пошкодженні центральної частини довгого плеча 22-ї хромосоми, де імовірно розташовуються гени, що кодують ряд важливих факторів транскрипції. Вдалося ідентифікувати один із цих генів – TBX1, продуктом його експресії є білок під назвою T-box. Він належить до сімейства протеїнів, які контролюють процеси ембріогенезу. Доказом взаємозв’язку синдрому Ді Джорджі та TBX1 є той факт, що незначний відсоток хворих не має виражених ушкоджень 22-ї хромосоми, присутні лише мутації у цьому гені. Також висловлюються припущення про роль делецій інших хромосом у розвитку цього захворювання. Так, аналогічні синдрому Ді Джорджі прояви виявлялися за наявності ушкоджень 10-ї, 17-ї та 18-ї хромосом.

Найчастіше синдрому Ді Джорджі делеція 22-ї хромосоми захоплює близько 2-3 мільйонів пар підстав. Найчастіше цей генетичний дефект виникає спонтанно під час формування чоловічих чи жіночих статевих клітин – тобто носить гермінативний характер. Лише десята частина всіх випадків захворювання є сімейною формою з аутосомно-домінантним характером успадкування. Патогенез синдрому Ді Джорджі зводиться до порушення формування особливих ембріональних утворень – фарингеальних мішків (головним чином, 3-го та 4-го), які є попередниками низки тканин та органів. Головним чином, вони відповідають за формування неба, паращитовидних залоз, тимусу, судин середостіння та серця, тому при синдромі Ді Джорджі виникають вади розвитку саме цих органів.

Багато проявів синдрому Ді Джорджі визначаються відразу після народження дитини, окремі вади розвитку (наприклад серця) можна виявити ще раніше – на профілактичних ультразвукових дослідженнях. Найчастіше першими виявляються аномалії розвитку обличчя – розщеплення піднебіння, іноді у поєднанні із «заячою губою», прогнання нижньої щелепи. Найчастіше немовлята із синдромом Ді Джорджі мають невеликий рот, маленький ніс із розширеним переніссям, деформовані або недорозвинені хрящі вушних раковин. При відносно легкому перебігу захворювання всі перераховані вище симптоми можуть бути виражені досить слабо, навіть розщеплення твердого піднебіння може виникати тільки в задній його частині і виявлятися лише при ретельному огляді у отоларинголога.

У перші місяці життя хворого на синдром Ді Джорджі на перший план виступають прояви вроджених вад серця – це може бути як зошит Фалло, так і окремі порушення: дефект міжшлуночкової перегородки, незарощення артеріальної протоки та ряд інших. Вони супроводжуються ціанозом, серцево-судинною недостатністю та за відсутності кваліфікованої медичної допомоги (у тому числі і хірургічної) можуть призводити до ранньої смерті хворих. Іншим поширеним порушенням у дітей з синдромом Ді Джорджі вважаються судоми та тетанія, обумовлена ​​гіпоплазією паращитовидних залоз та наступною гіпокальціємією.

Наступним найважливішим проявом синдрому Ді Джорджі, що відрізняє його від інших різновидів велокардіофаціального синдрому, є виражений первинний імунодефіцит. Він розвивається через аплазію або недорозвинення тимусу і тому більшою мірою зачіпає клітинний імунітет. Однак через тісні взаємозв’язки між гуморальним і клітинним відділами імунної системи це призводить до загального послаблення захисних сил організму. Хворі з синдромом Ді Джорджі вкрай чутливі до вірусних, грибкових та бактеріальних інфекцій, які нерідко приймають затяжну та тяжку течію. Деякі дослідники відзначають наявність розумової відсталості різного ступеня, іноді можуть спостерігатися судоми неврологічного походження.

Для визначення синдрому Ді Джорджі застосовують метод фізикального загального огляду, кардіологічні дослідження (ЕхоКГ, електрокардіограма), УЗД щитовидної залози та тимусу, імунологічні проби. Допоміжну роль відіграє проведення загального та біохімічного аналізів крові, вивчення анамнезу хворого, генетичні дослідження. При огляді хворих на синдром Ді Джорджі можуть визначатися характерні для захворювання порушення – розщеплення твердого піднебіння, аномалії будови обличчя, патології ЛОР-органів. В анамнезі, як правило, виявляються часті епізоди вірусних та грибкових інфекцій, що приймають тяжкий перебіг, судоми, зумовлені гіпокальціємією, нерідко виявляється велике каріозне ураження зубів.

На ультразвукових дослідженнях вилочкової залози відзначається значне зменшення маси чи навіть повна відсутність органу (агенезія). ЕхоКГ та інші кардіологічні методи діагностики виявляють численні вади серця (наприклад, дефект міжшлуночкової перегородки) та судин середостіння. Імунологічні дослідження підтверджують значне падіння рівня Т-лімфоцитів. Це явище спостерігається в периферичній крові і нерідко поєднується зі зменшенням концентрації білків-імуноглобулінів. Біохімічне вивчення крові свідчить про зниження рівня кальцію та гормонів паращитовидної залози. Лікар-генетик може виконати пошук делецій у 22 хромосомі за допомогою флуоресцентної гібридизації ДНК або мультиплексної полімеразної ланцюгової реакції.

Специфічного лікування синдрому Ді Джорджі на сьогоднішній момент не існує, використовують лише паліативні та симптоматичні методики. Дуже важливо якомога раніше виявити вроджені вади серця і при необхідності зробити їхню хірургічну корекцію, оскільки саме серцево-судинні порушення є найчастішою причиною неонатальної смерті при цьому захворюванні. Значну небезпеку є судомні напади, зумовлені гіпокальціємією, що потребує своєчасної корекції електролітного балансу плазми. Допомога хірургів при синдромі Ді Джорджі також може знадобитися для усунення вад розвитку обличчя та неба.

Через виражений імунодефіцит будь-які ознаки бактеріальної, вірусної або грибкової інфекції є приводом для термінового застосування відповідних препаратів (антибіотиків, противірусних та фунгіцидних засобів). Для поліпшення імунного статусу хворого на синдром Ді Джорджі може проводитися замісне вливання імуноглобулінів, отриманих з донорської плазми. В окремих випадках здійснювалася пересадка вилочкової залози, яка стимулювала утворення власних Т-лімфоцитів – це сприяло покращенню якості життя хворих.

Прогноз синдрому Ді Джорджі більшістю дослідників оцінюється як невизначений, оскільки це захворювання характеризується значною варіабельністю симптомів. У важких випадках є високий ризик ранньої неонатальної смерті через поєднання серцево-судинних та імунологічних порушень. Більш доброякісні форми синдрому Ді Джорджі вимагають досить інтенсивної паліативної терапії, особливо важливо приділяти увагу лікуванню та профілактиці вірусних та грибкових інфекцій. Інтелектуальний розвиток хворих дещо сповільнений, проте за правильної педагогічної та психологічної корекції прояви затримки розвитку можна нівелювати. Через часті спонтанний характер мутацій профілактика синдрому Ді Джорджі не розроблена.