Синдром Джоба

Синдром Джоба – Це мультисистемне спадкове захворювання, в основі якого лежить первинний імунодефіцит. Виникає внаслідок мутацій у генах STAT3, TYK2, DOCK8. Класична тріада симптомів включає екзематозний дерматит, рецидивні шкірні інфекції, інфекційні ураження легень. Також відзначаються деформації рис обличчя, кісткові аномалії, порушення формування зубів. Для діагностики синдрому Джоба проводять імунологічне дослідження крові, генетичне тестування. Пацієнтам призначається підтримуюче лікування, яке включає антибіотики, антимікотики, протиалергічні засоби.

Синдром Джоба (Іова) має другу назву «гіперімуноглобулінемія Е», яка відображає основну патогенетичну особливість захворювання. Патологія належить до класу орфанних, у медичній літературі є відомості про 250 випадків синдрому у всьому світі. Вперше хворобу описано американським педіатром Девісом Старки у 1966 р., коли було встановлено її основні клінічні ознаки. Зв’язок з гіперпродукцією IgE виявлено у 1972 р. лікарем Ребеккою Барклі. Генетичні передумови захворювання виявлено у 2007 р.

Синдром Джоба має два типи успадкування. При аутосомно-домінантному варіанті хвороба спричинена мутацією в гені STAT3. У такому разі ризик народження хворої дитини становить 50% незалежно від статі, якщо один із батьків хворий. Автосомно-рецесивний варіант характеризується дефектами генів TYK2 або DOCK8. Для розвитку патології потрібно, щоб обоє батьків були носіями мутантних алелів, при цьому ймовірність спадкування синдрому існує у 25% дітей.

Ген STAT3 виконує роль індуктора сигналів для кількох видів інтерлейкінів, які беруть участь у формуванні імунної відповіді. Цей сигнальний шлях контролює активність прозапальних та протизапальних молекул. При мутації гена порушується диференціювання Т-лімфоцитів Th-17, змінюється перебіг імунологічних реакцій, у результаті імунітет неефективно бореться з мікозами, бактеріальними інфекціями.

Часті ураження шкіри та легень при синдромі Джоба пояснюються тим, що ці тканини найбільше залежать від наявності Th-17, без яких вони не можуть реалізувати свої місцеві антибактеріальні механізми. Як наслідок, підвищується сприйнятливість до інфекцій, спостерігається їх затяжний, рецидивуючий перебіг. Неімунологіческіе аспекти синдрому обумовлені порушенням ремоделювання тканин, судинними патологіями.

Клінічні прояви синдрому Джоба виникають у дитячому віці. Відразу після народження виявляються типові аномалії будови черепа: у дітей грубі риси обличчя, що виступають ніс та підборіддя, широкі крила носа. При зростанні стають помітнішими асиметрія обличчя, груба шкіра. Патології опорно-рухового апарату доповнюються гіперрозтяжністю зв’язок, остеопенією, дегенеративними ураженнями суглобів.

Патогномонічна ознака синдрому Джоба – множинні гнійничкові або екзематичні висипання, що виникають у перші тижні життя. Спочатку вони локалізовані на шкірі обличчя та волосистої частини голови, пізніше поширюються по тілу. Згодом висипання трансформується в екзематозний дерматит, асоційований із золотистим стафілококом. Специфічно формування холодних абсцесів, у яких відсутня почервоніння шкіри, не підвищується місцева температура.

Гіперімуноглобулінемія Е також проявляється рецидивуючими інфекціями придаткових пазух носа, бронхів, легень. Їх викликають золотисті стафілококи, пневмококи, гемофільні палички, а найбільшу небезпеку становить інфікування синьогнійною паличкою. Пневмонії важко піддаються лікуванню стандартними антибіотиками, внаслідок постійної імуносупресії можливе приєднання грибкової інфекції з розвитком аспергільозу легень.

Синдром Джоба відрізняється тяжким перебігом, у патологічний процес залучаються всі системи організму. Для аутосомно-домінантного типу захворювання характерні руйнування зубів, порушення термінів зміни зубного ряду, гіпоплазія емалі. Поразки кістково-м’язової системи представлені сколіозом, підвищеною крихкістю кісток та ризиком переломів. Часто виникають судинні аномалії – аневризми.

Аутосомно-рецесивний тип синдрому ускладнюється алергічними розладами: поліноз, атопічний дерматит, бронхіальна астма. У разі чітко простежується типовий «алергічний марш». Зрідка виникають неврологічні ускладнення. Ця форма захворювання є більш небезпечною, оскільки хворі мають високу ймовірність розвитку лімфоми, раку шкіри.

Основною причиною смертності пацієнтів із синдромом Джоба залишаються важкі бактеріальні легеневі інфекції, які можуть призвести до сепсису, септицемії, легеневої кровотечі. Хронічні пневмонії найчастіше супроводжуються утворенням пневматоцеле – повітряних кіст, що порушують процеси газообміну. Поразка бронхів завершується бронхоектатичною хворобою з частими загостреннями, яка також загрожує генералізацією інфекції та смертельним наслідком.

Обстеженням хворого займається лікар-неонатолог чи педіатр. При зовнішньому огляді привертають увагу численні висипання, фурункули, холодні абсцеси. Велике значення має з’ясування сімейної історії, визначення рівня ризику хвороби Джоба у дитини. Для точної діагностики синдрому застосовують такі лабораторно-інструментальні методи:

• Імунологічні аналізи. Стандартний аналіз крові показує високу еозинофілію, а при поглибленому дослідженні імунної системи рівень сироваткового IgE підвищений до 2000 МО/мл (4800 мкг/л). У імунограмі можливі відхилення у співвідношенні фракцій лімфоцитів. Показники інших імуноглобулінів у нормі.
• Генетична діагностика. Секвенування геному, флуоресцентну гібридизацію виробляють у спеціалізованих центрах для уточнення молекулярних механізмів мутації, визначення варіанта спадкування синдрому. У рутинній практиці підтвердити діагноз можна і результатів генетичної експертизи.
• Рентгенографія легень. Дослідження виконується виявлення ознак хронічного бронхіту, бронхоэктазов, пневмонії. Щоб детальніше візуалізувати пневматоцеле, осередки деформації бронхів, призначається КТ легень. За показаннями використовуються інвазивні методики: бронхоскопія, бронхографія, біопсія легеневої тканини.
• Дослідження шкіри. При гістологічному аналізі біоптатів виявляється еозинофільний інфільтрат. Для ідентифікації збудника дерматологічних інфекцій здійснюється мікроскопія пустул, що відокремлюється, посів біоматеріалу на поживні серед, тест на антибіотикочутливість.

Консервативна терапія

Профілактичне лікування включає довгостроковий прийом протистафілококових антибіотиків (диклоксациліну, триметоприму-сульфаметоксазолу), щоб знизити ризик шкірних та респіраторних інфекцій. Для запобігання мікозу на фоні імуносупресії, посиленої антибіотикотерапією, показані протигрибкові препарати. З урахуванням клінічної симптоматики використовуються:

• Додаткові антибіотики. Антибактеріальні засоби групи глікопептидів призначаються при розвитку стафілококової пневмонії. Для лікування запалення легенів, спричиненого гемофільною паличкою, рекомендовані цефалоспорини.
• Гамма-інтерферон. Ліки ефективні при тяжких рекурентних інфекціях, які становлять загрозу для життя, погано піддаються стандартним протоколам антибіотикотерапії.
• Стероїди. Застосовуються як місцеві препарати (мазі, креми) для боротьби з екзематозними висипаннями, зменшення шкірних симптомів, купірування сверблячки. Терапію доповнюють інгібіторами кальциневрину, Н1-гістаміноблокаторами.

Експериментальне лікування

Трансплантація кісткового мозку сприймається як перспективний варіант терапії, який знижує інтенсивність клінічних проявів, підвищує рівень резистентності організму. У літературі є повідомлення про успішне використання моноклональних антитіл для нейтралізації надлишку імуноглобулінів Е у сироватці крові. Низка авторів говорять про ефективність плазмаферезу в терапії синдрому Джоба.

При адекватній комплексній терапії вдається продовжити термін та підвищити якість життя пацієнтів. Однак, незважаючи на вдосконалення протоколів лікування синдрому, більшість хворих гинуть віком 20-40 років від вторинних інфекційних ускладнень. Первинна профілактика не розроблена через рідкість захворювання. Вторинні превентивні заходи включають ранню діагностику, комплексну терапію, диспансерне спостереження хворих на синдром Джоба.