Синдром Фішера-Евансу

Синдром Фішера-Евансу – Це рідкісне захворювання, представлене комбінацією гемолітичної анемії та тромбоцитопенії. Патологія має ідіопатичний характер, серед факторів, що провокують, виділяють вірусні інфекції, аутоімунні хвороби. Синдром проявляється спонтанними кровотечами, крововиливами у шкіру та слизові, задишкою при фізичному навантаженні. Для діагностики призначають клінічні, імунологічні та біохімічні аналізи крові, кістковомозкову пункцію, генетичне тестування. Лікування включає глюкокортикоїди, цитостатики, моноклональні антитіла, у тяжких випадках показані спленектомія, трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК).

Синдром Фішера-Еванса (СФЕ) – рідкісна патологія, яка зустрічається з частотою 4,5-20 випадків на 100 тис. населення, діти хворіють частіше за дорослих, жінки – частіше за чоловіків. Пік діагностики посідає 5-річний вік, а медіана захворюваності становить 58,5 років за даними датських досліджень. До 82% випадків синдрому асоційовано з різними аутоімунними порушеннями. Хвороба була вперше описана у 1947 р. Фішером, який припустив її аутоімунну природу. Еванс із колегами у 1951 р. вивчили клініку захворювання, підтвердили імунні механізми його виникнення.

СФЕ зустрічається при порушенні імунної регуляції, зниженні толерантності до власних антигенів тіла. Основну роль патогенезі синдрому грають плазматичні клітини, які виробляють антитромбоцитарні антитіла, спрямовані проти мембранних глікопротеїдів. При цьому тромбоцити починають посилено руйнуватися у селезінці. Деструкція еритроцитів відбувається під впливом аутореактивних IgG (позасудинний гемоліз), IgA та IgM (внутрішньосудинний гемоліз).

У механізмі розвитку синдрому Фішера-Еванса має значення порушення балансу між Т-супресорами та Т-хелперами з величезним переважанням останніх, що активізує патологічні імунні реакції. Для СФЕ також характерно зростання рівнів інтерлейкіну-10 та гамма-інтерферону, які стимулюють В-лімфоцити, посилюють вироблення імуноглобулінів. Важливою ланкою патогенезу є гіперекспресія антигену APO-1, що індикує апоптоз клітин крові.

Більше половини хворих страждають одночасно виникають ознаками тромбоцитопенії та анемії, в 30% випадків спочатку з’являється нестача тромбоцитів, а в 16-25% випадків першими починають руйнуватися еритроцити. При послідовному розвитку цитопеній інтервал між ними становить середньому 4,2 року, але може розтягуватися до 16 років. СФЕ має хронічний прогресуючий перебіг. Типова маніфестація після вірусної інфекції.

Тромбоцитопенія характеризується точковими крововиливами (петехіями), великими синцями (екхімозами). Також типові спонтанні носові, шлунково-кишкові, маткові, легеневі кровотечі. Анемія клінічно проявляється блідістю або жовтяничністю шкіри, ознаками задишки під час фізичного навантаження. До рідкісних ознак хвороби відносять збільшення лімфовузлів, дискомфорт у животі через збільшення печінки, селезінки.

Синдром Фішера-Еванса в 55% випадків асоційований з нейтропеніями та різким зниженням імунітету, що призводить до рецидивуючих інфекцій дихальної та сечовидільної системи, тяжкого перебігу бактеріальних процесів, схильності до генералізації запалення. У 6-14% пацієнти із СФЕ страждають від панцитопенії – дефіциту всіх кров’яних клітин.

Аутоімунна анемія при синдромі Фішера-Еванса, як правило, ускладнюється гемолітичними кризами, а розвиток внутрішньосудинного гемолізу загрожує венозними тромбозами з ризиком емболій. При хронічному перебігу захворювання спостерігається вторинний гемосидероз. Тяжка тромбоцитопенія небезпечна спонтанними кровотечами, які без екстреної медичної закінчуються смертю пацієнта від крововтрати.

Обстеження хворого із типовими симптомами анемії, тромбоцитопенії проводить гематолог. У процесі огляду лікар виявляє зовнішні ознаки дефіциту клітинних елементів крові, пальпує живіт, вивчає стан зовнішніх лімфовузлів. Оскільки хвороба Фішера-Еванса вважається діагнозом-виключенням, фахівцю потрібна повна інформація про стан системи крові та всього організму, тому він призначає такі дослідження:

• Гемограма. У результатах аналізу визначають помірну чи глибоку тромбоцитопенію, нормохромну анемію. На гемолітичний характер руйнування еритроцитів вказує на підвищений рівень молодих клітин (ретикулоцитів). При тривалому перебігу синдрому у гемограмі зазвичай виявляється нейтропенія.
• Проба Кумбса. Дослідження вважається найінформативнішим для підтвердження імунного походження гемолізу. У 90% хворих тест показує позитивний результат. Однак можливі помилково-негативні показники, які викликані надмірною фіксацією антитіл на еритроцитах.
• Імунологічні дослідження. Аналізи проводяться для оцінки кількості сироваткових імуноглобулінів та їх субкласів, співвідношення різних типів лімфоцитів. Обов’язково досліджують кров на аутоантитіла (антинуклеарні, анти-ДНК, антифосфоліпідні), щоб унеможливити інші аутоімунні захворювання.
• Генетичні аналізи. Молекулярно-генетичні тести необхідні диференціальної діагностики хвороби Фішера-Еванса з лимфопролиферативным синдромом. У 76% при СФЕ виявляють мутації генів FAS, CASP8, CASP10. За показаннями виконується мультигенна панель імунодефіцитних станів.
• Костномозкова пункція. Цитологія біоптатів кісткового мозку необхідна для виключення злоякісних новоутворень системи крові, які найчастіше маніфестують цитопеніями. У хворих на синдром Фішера-Еванса виявляють нормальну або підвищену клітинність без ознак атипового зростання.

Інструментальна діагностика не використовується для верифікації діагнозу, але вона інформативна для встановлення першопричин синдрому при симптоматичному варіанті СФЕ. Для дослідження лімфоїдних тканин лікар виписує направлення на УЗД лімфатичних вузлів та селезінки, рентгенографію або КТ грудної клітки. Для уточнення діагнозу гематолог спрямовує пацієнта на консультацію імунолога, ревматолога, онколога.

Консервативна терапія

Етіотропне лікування синдрому не розроблено, тому зусилля лікарів спрямовано корекцію патологічних змін гемограми. Призначаються медикаменти поділяються на препарати першої та другої лінії. Терапія першої лінії рекомендована для швидкої корекції цитопенії, попередження життєзагрозних ускладнень, а ліки 2 лінії використовуються для підтримки ремісії.

Схема лікування синдрому Фішера-Еванса починається із введення глюкокортикоїдів у стандартних дозах або в режимі пульс-терапії для швидкого усунення аутоімунних процесів. При недостатньому ефекті кортикостероїдів схему доповнюють внутрішньовенними імуноглобулінами. Щоб відкоригувати наслідки потужних кровотеч, призначають трансфузії еритроцитарної суспензії, тромбоцитарного концентрату.

В рамках другої лінії терапії активно застосовуються препарати моноклональних антитіл (ритусуксімаб, алемтузумаб), які регулюють аутоімунні механізми, зменшують руйнування компонентів крові. При рефрактерних випадках синдрому показані цитостатики, які мають максимальний імуносупресивний ефект. Для видалення частини сироваткових антитромбоцитарних імуноглобулінів ефективний плазмаферез.

Хірургічне лікування

Пацієнтам, які не відповідають на медикаментозну терапію, рекомендовано спленектомію. Видалення селезінки підвищує шанси досягти тривалої ремісії, а також знижує частоту рецидивів, що дозволяє зменшити дозування глюкокортикоїдів. При рефрактерному та безперервно рецидивному перебігу синдрому гематологи проводять ТГСК.

Експериментальне лікування

В останні роки пропонується терапія синдрому Фішера-Еванса препаратами із групи агоністів тромбопоетинових рецепторів (елтромбопаг, роміплостім). Ліки купірують важку тромбоцитопенію, зменшують ризик спонтанних крововиливів. Вони особливо ефективні у комбінації з кортикостероїдами. Для корекції нейтропенії пропонується використовувати колонієстимулюючі фактори.

Синдром Фішера-Еванса відрізняється хронічною рецидивною течією, проте при правильному доборі препаратів вдається досягти ремісії. Прогноз для хворого залежить від тяжкості цитопенії та своєчасності початку лікування. Побоювання викликають клінічні випадки, коли медикаменти 1-ї та 2-ї лінії не дають позитивної гематологічної відповіді. Враховуючи неясну етіологію синдрому, профілактичні заходи не розроблені.