Синдром гіперімуноглобулінемії D

Синдром гіперімуноглобулінемії D – це аутозапальне захворювання, для якого характерні повторювані напади лихоманки, не пов’язані з інфекційним процесом. Патологія носить спадковий характер, її патогенетичною основною є нестача ферменту мевалонаткінази. Захворювання проявляється фебрильними нападами, суглобовими та абдомінальними болями, диспепсичними розладами. Поза пароксизму клінічні симптоми відсутні. Для діагностики хвороби призначають аналізи крові та сечі, генетичне дослідження. Лікування проводиться протизапальними препаратами, ліками на основі моноклональних антитіл.

Синдром гіперімуноглобулінемії D (гіпер-IgD-синдром, HIDS-синдром) є сприятливою і легкою формою синдрому дефіциту мевалонаткінази (СДМК), тоді як важка форма нестачі цього ферменту носить назву мевалонова ацидурія. Він відноситься до рідкісних спадкових патологій, частота народження не перевищує 1 випадок на 100 тис. населення. Захворювання було вперше описано у 1984 р. Спочатку його пов’язували з підвищенням рівня IgD, спадкове походження хвороби встановлено лише у 1997 році.

Синдром гіперімуноглобулінемії D розвивається внаслідок мутації в гені MVK, який кодує вироблення ферменту мевалонаткінази. Цей ген розташовується на довгому плечі 12 хромосоми у локусі 12q24. Існує кілька варіантів мутацій, проте найчастіше у практиці генетиків зустрічається заміна валіну на ізолейцин у положенні 377 – аномалія V377I. Такі зміни порушують стабільність гена MVK та знижують його експресію.

Гіпер-IgD-синдром належить до групи спадкових хвороб, що передається за аутосомно-рецесивним типом. Для його маніфестації у дитини необхідно, щоб обидва батьки були носіями мутантного гена. У такому разі ймовірність передачі захворювання становить 25%. Патологія здебільшого зустрічається у жителів країн Північної Європи, найчастіше в Нідерландах, де сконцентровано найбільшу кількість носіїв мутації.

Клінічні прояви синдрому гіперімуноглобулінемії D обумовлені недостатністю мевалонаткінази – ферменту, який відповідає за реакцію перетворення мевалонової кислоти на фосфомевалонову. Внаслідок цього в організмі накопичується мевалонова кислота. Хімічна речовина надміру з’являється в сечі пацієнта під час гарячкових нападів, що є важливою лабораторною ознакою для підтвердження діагнозу.

Другий ефект СДМК – зниження вироблення ізопренілованих білків, що мають протизапальну активність. При їх нестачі в організмі активізується ензим прокаспазу та починається посилений синтез інтерлейкіну-1. Зв’язок гіперімуноглобулінемії D з клінічними ознаками хвороби досі не встановлений, хоча всі випадки загострення синдрому супроводжуються високою концентрацією IgD у сироватці крові.

Мевалонаткиназа бере участь у метаболічних реакціях, тому її недолік впливає весь організм загалом. Нестача ферменту порушує процеси утворення холестерину, жовчних кислот, стероїдних гормонів та вітаміну Д. Ізопреноїди, які синтезуються за участю мевалонаткінази, необхідні для перенесення електронів та модифікації нуклеотидів у транспортній РНК. Різноманітність ефектів ензиму зумовлює складність патогенезу при гіпер-IgD-синдромі.

Основною ознакою синдрому є періодичні напади підвищеної температури тіла, які не можна пояснити інфекційними факторами або іншими поширеними причинами. Патологія маніфестує у дошкільному віці, найчастіше перші прояви виникають у період дитинства. Гарячка триває до 7 днів виникає один раз на 1-1,5 місяці. Синдром формується на тлі повного здоров’я, не пов’язаний із зовнішніми факторами, що провокують.

Підвищена температура супроводжується клінічними проявами на кшталт інфекційного синдрому: лімфаденопатією в ділянці шиї (98%), плямистим висипом на шкірі (85%), болями у м’язах та суглобах (80%). Також характерні абдомінальні болі (85%), збільшення печінки та селезінки (50%). На висоті лихоманки діти страждають від блювоти та діареї. При синдромі гіперімуноглобулінемії D може виникати фарингіт, виразки на слизовій оболонці ротової порожнини.

Гіпер-IgD-синдром відрізняється відносно сприятливим перебігом, оскільки він не порушує психічний та фізичний розвиток дітей. Поза гарячковими нападами пацієнти почуваються добре, вони не мають жодних симптомів захворювання. У міру дорослішання дитини частота та тривалість фебрильних пароксизмів зменшується, хоча вони зберігаються навіть у дорослому віці.

Ускладнення періодичної лихоманки з дефіцитом мевалонаткінази розвиваються при тривалому перебігу та частих рецидивах хвороби. Автозапальні зміни можуть спричинити суглобові контрактури, спайковий процес у черевній порожнині, амілоїдоз нирок. Сильні болі в животі та формування спайок – непрямі ознаки асептичного перитоніту, який виникає під час лихоманки та здебільшого залишається непоміченим.

Огляд дитини з фебрильними нападами проводиться у педіатра чи неонатолога залежно від віку пацієнта. До розширеного обстеження можуть залучати лікаря-генетика та алерголога-імунолога. При фізикальному огляді не вдається виявити патогномонічних ознак, тому вирішальну роль відіграють дані інструментальних та лабораторних методик:

• Інструментальна візуалізація. Обстеження призначається з урахуванням провідних симптомів, які супроводжують пропасницю. Найчастіше проводиться УЗД збільшених лімфатичних вузлів, УЗД органів черевної порожнини, фарингоскопія та ларингоскопія. При інтенсивному суглобовому синдромі показана ехосонографія та рентгенографія суглобів.
• Аналіз сечі. При дослідженні зразка сечі, взятого в період лихоманки, визначається підвищення показника мевалонової кислоти до 5-27 ммоль/ммоль креатиніну, тоді як нормальне значення становить не більше 0,3. Інші показники перебувають у межах норми, за високої лихоманки можлива незначна протеїнурія.
• Аналізи крові. У період загострення синдрому гіперімуноглобулінемії D у гемограмі виявляють нейтрофільний лейкоцитоз, збільшення ШОЕ. Результати біохімічного дослідження показують високий рівень С-реактивного білка, некрозу фактора пухлини, деяких фракцій інтерлейкінів. При цьому показники феритину та прокальцитоніну в нормі або незначно підвищені.
• Генетичний аналіз. Виявлення генної мутації MVK – “золотий стандарт” для підтвердження діагнозу гіпер-IgD-синдрому. При дослідженні визначають міссенс-мутації в обох алелях гена, які є необхідною умовою зниження виробництва мевалонаткінази.

Диференційна діагностика

Синдром гіперімуноглобулінемії D відрізняється поліморфізмом клінічних проявів, тому перед постановкою діагнозу потрібно виключити великий перелік нозологій. Диференціальна діагностика проводиться з наступними захворюваннями:

• первинними імунодефіцитами;
• системними захворюваннями сполучної тканини (хвороба Стілла, ревматизм, системний червоний вовчак);
• іншими причинами лихоманки неясного генезу (бактеріальні та вірусні інфекції, неоплазії).

Враховуючи складні механізм розвитку захворювання, питання лікування досі залишаються предметом дискусії у практичній педіатрії. Дітям із синдромом гіперімуноглобулінемії D підбирають індивідуальні протоколи терапії, які ґрунтуються на тяжкості клінічних проявів, переносимості препаратів у конкретного пацієнта, ступеня відповіді на лікування. Основні групи медикаментів, що застосовуються для корекції симптоматики:

• НПЗЗ. Нестероїдні протизапальні засоби визнані найбезпечнішими для застосування в педіатричній практиці. Вони використовуються для зниження температури тіла, зменшення суглобового та м’язового синдрому. Ліки призначають лише у період загострення гіпер-IgD-синдрому.
• Глюкокортикостероїди. Парентеральне введення гормонів показано при тривалих та тяжких нападах лихоманки, особливо якщо висока температура супроводжується фебрильними судомами. Вони використовуються короткими курсами, щоб уникнути побічних ефектів.
• Біологічні препарати. Найбільш перспективними визнано рекомбінантні блокатори рецепторів інтерлейкіну та інші види моноклональних антитіл, які впливають на патогенез захворювання. Не всі подібні препарати мають міцну доказову базу, тому перед впровадженням у рутинну практику потрібні додаткові клінічні випробування.
• Статини. Застосування гіполіпідемічних препаратів пояснюється особливостями патогенезу захворювання – порушення обміну ліпідів при дефіциті мевалонаткінази. Статини призначаються тривалими курсами, що підтримують, в основному застосовуються у підлітків і дорослих.

У більшості випадків лікування СДМК проводиться тільки в періоди загострення та гарячкових нападів. Решту часу пацієнти перебувають на диспансерному обліку, який передбачає відвідування педіатра як мінімум 2 рази на рік, здачу аналізів крові та сечі, проведення інших методів дослідження. Якщо при обстеженні виявляються симптоми амілоїдозу та інших ускладнень, підбирається комплексна підтримуюча терапія.

Враховуючи часті напади лихоманки, у дітей із синдромом гіперімуноглобулінемії D виникають проблеми під час проведення планової вакцинації. Деякі батьки вважають за краще відмовитися від щеплень, щоб не спровокувати загострення хвороби, проте педіатри попереджають про потенційні ризики такого рішення. Вакцини не погіршують перебіг СДМК, в той же час відсутність імунного захисту загрожує небезпечними для життя та здоров’я інфекційними захворюваннями.

На відміну від повного дефіциту мевалонаткінази, який проявляється мевалоновою ацидурією, синдром гіперімуноглобулінемії D має сприятливий прогноз. Згодом напади уріджуються, пацієнт може вести повноцінне життя. Наявність хвороби не впливає на фізичну та статеву активність, не заважає реалізації репродуктивної функції. Для профілактики гіпер-IgD-синдрому у майбутньої дитини при плануванні зачаття подружжю потрібна консультація генетика.