Синдром гіперінсулінізму-гіпераммоніємії

Синдром гіперінсулінізму-гіпераммоніємії – це рідкісне генетичне захворювання, що характеризується надмірною секрецією інсуліну клітинами підшлункової залози. Причиною розвитку синдрому ГІ/ГА є мутація гена, що кодує фермент глутаматдегідрогеназу. Характерними клініко-лабораторними ознаками виступають білково-індуковані або спонтанні напади гіпоглікемії, що поєднуються з наростанням концентрації в крові аміаку та неврологічними симптомами. Діагноз встановлюється виявлено генетичної мутації. Як лікування застосовується низькопротеїнова дієта та активатори калієвих каналів.

Синдром гіперінсулінізму-гіпераммоніємії (ГІ/ГА, гіперамонійна лейцинчутлива гіпоглікемія) відноситься до групи вроджених гіперінсулінізмів (ВГІ). Синдром ГІ/ГА вважається другим за частотою цієї категорії, його частка серед усіх первинних гіперінсулінізмів становить близько 15%. Загальна зустрічальність захворювання у всьому світі – 1:300000-500000 новонароджених. Статистичні дані щодо Російської Федерації відсутні.

Безпосередньою причиною синдрому гіперінсулінізму-гіпераммоніємії виступають мутації гена GLUD1. Даний ген кодує ензим глутаматдегідрогеназу, що здійснює перетворення глутамату на альфа-кетоглутарат та амоній. Активність ГДД регулюється за допомогою впливу активуючих та інгібуючих агентів. Основним інгібітором є гуанозин-5-трифосфат.

По відношенню до ГДД мутація гена GLUD1 є активуючою, оскільки вона значно пригнічує чутливість глутаматдегідрогенази до інгібіторів, що призводить до її патологічно підвищеної активності. На сьогоднішній день відомо близько 30 мутацій GLUD-1. Найчастіше зустрічаються мутації в 11 та 12 екзонах, рідше у 6 та 7.

Внаслідок генетичної мутації значно зростає активність глутаматдегідрогенази. Даний фермент представлений у багатьох органах і тканинах – у печінці, головному мозку, нирках та ін. Однак найбільш яскраво його гіперфункція проявляється у підшлунковій залозі. Підвищена концентрація альфа-кетоглутарату в бета-клітинах ПШ включається в цикл Кребса, завдяки чому утворюється велика кількість молекул АТФ, що в свою чергу призводить до закриття калієвих каналів, деполяризації клітинної мембрани та активного надходження іонів кальцію всередину клітини.

В результаті даних процесів відбувається підвищена секреція інсуліну та розвиток гіпоглікемії. Найсильніше активність ГДГ стимулюється амінокислотою лейцином, що присутня в будь-якій білковій їжі. Тому часто напади провокуються саме прийомом білка (білково-індукована гіпоглікемія). При деяких різновидах мутацій GLUD-1 відзначається знижена секреція глюкагону, що також бере участь у розвитку гіпоглікемічних станів.

Оскільки ГДГ бере участь також у реакціях утворення амонію, її активізуюча мутація призводить до гіперамоніємії, однак класичних ознак аміачної інтоксикації у пацієнтів з ГІ/ГА не спостерігається. До кінця незрозумілим залишається патогенез генералізованої епілепсії, що відзначається в деяких хворих. Дослідники припускають патогенетичну роль порушеного метаболізму нейромедіаторів, зокрема, глуматату та зниженої концентрації гамма-аміномасляної кислоти у клітинах головного мозку. Дані зміни можуть спричинити гіперзбудливість нейронів та формування судомної активності.

У порівнянні з іншими формами вроджених гіперінсулінемій, синдром гіперінсулінізму-гіпераммоніємії має досить м’яку доброякісну течію. Зростання та маса тіла при народженні нормальні. Клінічна маніфестація найчастіше відзначається з 6-місячного віку. Типово виникнення нападів гіпоглікемії після прийому білкової їжі, хоча можливий і спонтанний розвиток натщесерце.

Епізоди супроводжуються різкою слабкістю, відмовою від їжі, сонливістю, пітливістю. Можуть з’явитися тоніко-клонічні посмикування м’язів кінцівок. Втрати свідомості зазвичай немає. Незважаючи на гіперамоніємію, характерних для неї ознак (головного болю, блювання, інверсії сну) у хворих з ГІ/ГА не спостерігається.

З несприятливих наслідків синдрому гіперінсулінізму/гіпераммоніємії можна відзначити епілептичні напади, що розвиваються приблизно у 50% хворих. За відсутності лікування, які тривалий час повторюють епіприступи призводять до неврологічним ураженням, змін у психо-поведінковій сфері – повільність, тугоподвижность у мисленні та промови та ін.

Пацієнти із синдромом гіперінсулінізму/гіпераммоніємії знаходяться під наглядом неонатологів, педіатрів, ендокринологів. При загальному огляді хворого поза нападом гіпоглікемії жодних відмінних рис не виявляється. Запідозрити синдром ГІ/ГА можна лише за анамнестичними даними – чи діагностували вроджений гіперінсулінізм у когось із близьких родичів, чи провокуються напади протеїновою їжею. Для уточнення діагнозу та оцінки стану пацієнта призначається додаткове обстеження, яке включає:

• Аналізи крові та сечі. Найбільш характерна лабораторна ознака в біохімічному профілі – знижена концентрація глюкози в крові, особливо під час проведення проби з білковим навантаженням. Рівень аміаку та інсуліну підвищений. Може спостерігатись респіраторний алкалоз. У сечі відзначається збільшений вміст альфа-кетоглутарату, кетонові тіла не виявляються.
• Генетичні дослідження. Належать до методів підтверджуючої діагностики синдромом ГІ/ГА. Під час проведення молекулярно-генетичного дослідження виявляється мутація GLUD1.
• ЕЕГ. Нейрофізіологічна діагностика відіграє допоміжну роль. На електроенцефалограмі реєструється епіактивність – хвилі та піки високої амплітуди.

Диференційна діагностика

Синдром гіперінсулінізму/гіпераммоніємії часто може вимагати проведення диференціальної діагностики. Насамперед це стосується випадків уродженого гіперінсулінізму, асоційованого з іншими генетичними мутаціями (KCNJ11, ABCC8). При неправильно поставленому діагнозі для лікування можуть бути призначені аналоги соматостатину, які не здатні пригнічувати протеїнзалежну секрецію інсуліну, а отже, неефективні при синдромі ГІ/ГА.

Характерною особливістю гіперамоніємії при цьому захворюванні, на відміну від спадкових порушень циклу сечовини або вторинних гіперамоніємій, полягає у відсутності клінічних проявів інтоксикації аміаком.

Консервативна терапія

Деяким пацієнтам з частими гіпоглікемічними епізодами, які провокуються саме білковою їжею, рекомендується корекція дієти з обмеженням продуктів, багатих на протеїн. Також для усунення тяжкої гіпоглікемії призначаються внутрішньовенні інфузії розчину глюкози.

Як патогенетична терапія застосовуються селективні агоністи калієвих каналів (АКК). Дані препарати запобігають деполяризації мембрани бета-клітин ПШ, тим самим пригнічуючи секрецію інсуліну. Терапевтичний ефект настає не відразу, а за кілька днів після початку застосування. Приступи гіпоглікемії вдається запобігти більш ніж 90% хворих.

Характерною побічною дією АКК є затримка рідини. Приблизно у половини пацієнтів відзначається набряковий синдром, що вимагає призначення тіазидних діуретиків. Слід зазначити, що з віком необхідність діуретичної терапії значно знижується. Надзвичайно рідкісне небажане явище на фоні прийому АКК – розвиток гострої легеневої гіпертензії у новонароджених.

У деяких пацієнтів перебіг синдрому гіперінсулінізму/гіпераммоніємії настільки м’який і доброякісний, що ніякого лікування, у тому числі і дієтотерапії, не потрібно. Незважаючи на наявність епілептичних нападів, після призначення патогенетичної терапії АКК, необхідності додаткового прийому протисудомних засобів немає.

У поодиноких ситуаціях, при резистентності або непереносимості АКК, для боротьби з гіпоглікеміями можуть бути застосовані наступні ЛЗ:

• Глюкагон. Будучи контрінсулярним гормоном, глюкагон дуже добре усуває гіпоглікемію. Однак, через коротку дію не придатний для тривалого застосування.
• Блокатори кальцієвих каналів (БКК). Дана фармакологічна група здатна мати невеликий супресорний ефект на секрецію інсуліну.

Експериментальне лікування

Продовжуються дослідницькі роботи з пошуку та розробки лікарських препаратів для ефективного запобігання гіпоглікемії у хворих з синдромом гіперінсулінізму/гіпераммоніємії. Є дані про успішне застосування інгібіторів рецепторів mTOR як інсуліностатичної терапії. Однак через велику кількість побічних ефектів багато дослідників не рекомендують їх використання.

Передбачається доцільність використання прямих інгібіторів НДГ. Такий ефект мають катехіни – органічні речовини з групи флавоноїдів. На сьогоднішній день даних про їхню клінічну ефективність немає.

У переважній більшості випадків синдром гіперінсулінізму/гіпераммоніємії протікає доброякісно і має сприятливий прогноз. Майже всі пацієнти добре піддаються патогенетичній терапії, а деяким, і зовсім не потрібне лікування. Методів первинної профілактики немає. Необхідності в пренатальній діагностиці даного захворювання через м’якість його течії немає. Вторинна профілактика зводиться до запобігання гіпоглікемії.