Синдром Гурлера

Синдром Гурлера – це важке спадкове метаболічне захворювання обміну речовин із групи мукополісахаридозів, що характеризується надмірним накопиченням глікозаміногліканів (ГАГ) у різних органах та тканинах, що призводить до їх вираженої дисфункції. Клінічна картина вкрай різноманітна, включає затримку психомоторного розвитку, грубі деформації кісток черепа та скелета, серцево-легеневі порушення тощо. Діагностика заснована на визначенні екскреції глікозаміногліканів із сечею та активності ферменту альфа-ідуронідази в крові, даних молекулярно-генетичних тестів. Лікування полягає у замісній ферментній терапії.

Синдром Гурлера (хвороба Пфаундлера-Гурлер, мукополісахаридоз IH або першого типу) відноситься до лізосомних хвороб накопичення з аутосомно-рецесивним типом спадкування, проявляється практично з перших місяців життя. Захворювання вперше було описане австрійським лікарем-педіатром Гертрудою Гурлер. Патологія вважається одним із найпоширеніших мукополісахаридозів, зустрічається повсюдно. Синдром Гурлера, за різними даними, виявляється у 1:40 000-1:100 000 новонароджених. Значних гендерних статистичних відмінностей немає.

Виникнення захворювання пов’язане гетерогенними мутаціями (дрібними делеціями, дефектами сайту сплайсингу) гена IDUA, що кодує синтез ензиму альфа-L-ідуронідази. Ген локалізований у короткому плечі 4 хромосоми у локусі 4p16.3. Найчастіші мутації гена – Q70X та W402X. Лізосомальний фермент α-L-ідуронідазу регулює метаболізм основних структурних компонентів міжклітинного матриксу сполучної тканини – відповідає за деградацію глікозаміногліканів гепарансульфату та дерматансульфату.

Внаслідок генетично детермінованого дефекту ферменту відбувається надмірне накопичення ГАГ у лізосомах клітин. Найбільш значущим фактором ризику розвитку синдрому Гурлера є наявність близького родича, який страждає на цю хворобу. Якщо один із батьків має мутантний ген, ймовірність народження хворої дитини становить 25%.

Внаслідок порушення внутрішньолізосомного гідролізу та подальшого накопичення міжклітинних компонентів сполучної тканини вивільняються запальні медіатори. – Оксид азоту, фактор некрозу пухлини-альфа, розвивається дисфункція органів. Оскільки сполучна тканина тією чи іншою мірою входить до складу практично кожного органу, поразка має мультисистемний характер.

Накопичення мукополісахаридів у хрящовій тканині викликає порушення росту кісток, їхню грубу деформацію. У стінках судин, клапанному апараті серця, мозкових оболонках розвивається фіброз. При патологоанатомічному дослідженні виявляється збільшення органів, гіперклітинність, дезорганізація. Зазначається зменшення кількості протеогліканів та колагенових волокон.

Клінічні ознаки захворювання починають виявлятися вже першому місяці життя. Іноді від народження відзначається збільшення селезінки та печінки, пупкові, пахвинні грижі. Яскраво виражені симптоми ураження опорно-рухового апарату. Досить швидко розвиваються контрактури та тугорухливість суглобів, формуються патологічні вигини хребта (кіфоз поперекового відділу).

До кінця першого року життя обличчя дитини набуває характерних рис на кшталт «гаргоїлізму» – виступаючі лобові горби, широке плескате перенісся, очний гіпертелоризм, товсті губи і язик, звужена лицьова частина черепа. Типова затримка зростання, що практично повністю зупиняється до 4-5 років. У міру прогресування захворювання приєднуються симптоми ураження центральної та периферичної нервової системи.

Спостерігається помітне відставання психомоторного розвитку – інтелект знижений, мова нерозвинена. Дефектам мови також сприяє нейросенсорна приглухуватість, що формується. З поведінкових розладів відзначаються замкнутість та агресія. Хода порушена, тонус м’язів знижений. Іноді виникають судоми до тоніко-клонічних пароксизмів.

Серед інших ознак синдрому Гурлера можна назвати часті інфекційні захворювання верхніх дихальних шляхів, рецидивні середні отити, помутніння рогівки. Внаслідок накопичення ГАГ у мигдаликах, трахеї та надгортаннику поступово звужується просвіт дихальної трубки, що підвищує ризик появи обструктивного апное сну.

Синдром Гурлера є важким захворюванням із великою кількістю ускладнень. Основними причинами смерті вважаються прогресуюча хронічна серцева недостатність як результат пороку серця, що формується, і кардіоміопатії, дихальна недостатність через обструкцію дихальних шляхів, важкі інфекції (пневмонія, менінгіт, туберкульоз).

Гідроцефалія може призвести до набряку мозку. Порушення ритму серця виникають унаслідок фіброзного ураження міокарда. При компресії спинного мозку можливі тетраплегія або нижня параплегія, погіршення або повна втрата тазових функцій. Іноді спостерігається втрата зору та слуху.

Зважаючи на мультиорганне ураження пацієнтам із синдромом Гурлера необхідний багатопрофільний підхід, тому курацію здійснюють лікарі різних спеціальностей – педіатри, неврологи, кардіохірурги. Запідозрити наявність патології допомагають анамнестичні дані та яскраві фенотипічні риси захворювання. Для підтвердження діагнозу призначається додаткове обстеження, що включає:

• Визначення ферментативної активності. У лейкоцитах периферичної крові відзначається знижена активність лізосомної α-L-ідуронідази.
• Екскреція ГАГ із сечею. Виявляється збільшення концентрації в сечі глікозаміногліканів за рахунок дерматансульфату та гепарансульфату.
• МРТ головного та спинного мозку. На МРТ головного мозку проглядається потовщення мозкових оболонок, ознаки гідроцефалії (розширення шлуночків, цистерн), на спинальній МРТ-компресія спинного мозку.
• Рентгенографія. Рентгенографічні ознаки синдрому Гурлера включають розширення діафізів трубчастих кісток, укорочення та потовщення ключиць, «веслоподібну» форму ребер. На рентгенографії хребта відзначається викривлення, розширення хребців, недорозвинення, деформація поперечних відростків.
• УЗД серця. Ехокардіографія показує потовщення або деформацію стулок клапанів, ознаки регургітації, розширення порожнин серця. При розвитку ХСН знижується фракція викиду лівого желудочка.
• УЗД та КТ. При проведенні УЗД або КТ органів черевної порожнини визначається дифузне збільшення печінки та селезінки.
• Спірометрія. При вимірі функції зовнішнього дихання виявляються обструктивні порушення – зниження форсованої життєвої ємності легень, максимальний інспіраторний поток.
• ЕНМГ. У деяких пацієнтів при здавленні нервових стволів на електронейроміографії виявляються ознаки нейропатії – блок та уповільнення проведення нервового імпульсу.
• Аудіометрія. Проведення аудіометрії показує значне збільшення порога звукосприйняття. Зважаючи на ранній вік пацієнтів переважні об’єктивні методи аудіометрії (комп’ютерна).
• Офтальмоскопія. Дуже часто при огляді очного дна визначається набряк та застій диска зорового нерва, периферична дистрофія сітківки.
• ДНК-діагностика Вирішальним у діагностиці захворювання вважається молекулярно-генетичне дослідження виявлення мутацій в гені IDUA.

Диференціальний діагноз синдрому Гурлера проводиться з іншими спадковими метаболічними розладами – ІІ, ІІІ типами мукополісахаридозу, гангліозидозом, множинною сульфатазною недостатністю. Поразка суглобів слід відрізняти від неінфекційних артритів, ювенільного ревматоїдного артриту.

Консервативна терапія

Пацієнти підлягають обов’язковій госпіталізації до стаціонару. Основним лікарським патогенетичним лікуванням є довічна замісна ферментна терапія (ФЗТ). Застосовується рекомбінантна форма людської альфа-ідуронідази (ларонідаза). Введення цього препарату сприяє відновленню ензиматичної активності, достатньої для гідролізу накопичених ГАГ та запобігання їх подальшому відкладенню.

Раннє використання ФЗТ дозволяє уповільнити прогресування неврологічних розладів та серцевої недостатності, відновити активні рухи у суглобах та хребті, домогтися регресу гепатоспленомегалії, зникнення нічного апное. Також здійснюється наступна симптоматична терапія:

• Кардіопрепарати. Для лікування серцевої недостатності призначаються інгібітори АПФ (периндоприл), блокатори бета-адренергічних рецепторів (бісопролол), антагоністи альдостерону (спіронолактон).
• Антиконвульсанти. Для запобігання виникненню нападів застосовують протисудомні медикаменти – антагоністи NMDA-рецепторів (фенітоїн), стимулятори активності ГАМК (габапентин), регулятори іонних каналів.
• Психотропні засоби. З метою корекції поведінкових розладів разом із психоневрологом індивідуально підбирають транквілізатори, седативні засоби (бензодіазепіни).

Хірургічне лікування

Хворим синдромом Гурлера у віці до 2 років рекомендовано радикальне лікування, що дозволяє уникнути необхідності у довічній ферментотерапії – трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Проводиться пересадка кісткового мозку або стовбурових клітин пуповинної крові HLA-сумісних родинних донорів. ТГСК запобігає розвитку порушень когнітивних функцій. Попередньо призначається ФЗТ та імуносупресивна терапія.

За наявності відповідних показань виконуються такі види операцій:

• Протезування клапана серця: вада серця (недостатність або стеноз), що призводить до значних гемодинамічних порушень і прогресування ХСН.
• Декомпресія спинного мозку та нервових стовбурів: здавлення спинного мозку, що викликає сенсомоторні порушення та тазові розлади.
• Вентрикулоперитонеальне шунтування: гідроцефалія з високим тиском цереброспінальної рідини
• Грижосічення: поява пахових або пупкових гриж (при утиску грижі необхідна екстрена операція).
• Тонзилектомія: виражена гіпертрофія мигдаликів, що утруднює дихання.
• Протезування колінного або кульшового суглобів: розвиток грубих деформацій та контрактур, що повністю обмежують активні рухи.

Реабілітація

Важливою частиною лікування є реабілітаційні заходи, що включають два основні аспекти. Масаж та лікувальна фізкультура необхідні для відновлення рухів у суглобах. Психолого-педагогічна допомога у вигляді систематичних індивідуальних занять спрямована на розвиток когнітивних функцій, що сприяє більш тривалому збереженню інтелекту.

Синдром Гурлера – важке інвалідизуюче захворювання із високим відсотком летальності. Середня тривалість життя хворих без своєчасно призначеного патогенетичного лікування становить 10 років. Найбільш частими причинами смерті виступають дихальна та серцева недостатність, тяжкі бактеріальні інфекції.

Єдиною ефективною профілактикою розвитку патології є переривання вагітності, якщо під час пренатальної діагностики виявили низьку активність альфа-ідуронідази при дослідженні ворсин хоріону на 8-10 тижні вагітності. За наявності близького родича, який страждає на синдром Гурлера, рекомендується проведення ДНК-діагностики. Для запобігання інфекційним ускладненням призначається вакцинація від пневмокока, менінгокока, гемофільної палички.