Синдром Кабукі

Синдром Кабукі – це моногенне захворювання, що рідко зустрічається, що характеризується своєрідними фенотиповими ознаками та інтелектуальною дефіцитарністю. Хворі мають лицьові особливості (мигдалеподібний розріз очей, страбізм, арочні брови, широке перенісся, низько посаджені відстовбурчені вуха та ін), скелетні аномалії, вади внутрішніх органів, олігофренію. Діагностика ґрунтується на клінічних умовах, підтверджених генетичними аналізами. Лікування зводиться до корекції вроджених аномалій, що загрожують життю та здоров’ю дитини, терапії супутніх розладів (аутоімунних, ендокринних, інфекційних та ін.).

Синдром маски Кабукі (синдром гриму Кабукі) отримав свою назву на вигляд і вираз обличчя хворих, які надають їм подібність з персонажами однойменного японського театру. Відомо, що актори театру Кабукі наносять на особу спеціальний грим, особливо виділяючи очі та брови, а в кульмінаційні моменти вистави застигають на місці, дивлячись на одну точку і зводячи очі до перенісся. Патологія описана в 1981 році двома авторами, які представили спостереження за пацієнтами з характерними фенотиповими рисами, і на їх честь називається також синдромом Ніікава-Курокі. Синдром належить до категорії орфанних: у Японії його частота становить 1:32000, у країнах – 1:86000. На сьогоднішній день описано близько 350 випадків захворювання.

Патологія має гетерогенну етіологію. Відомо, що синдром є уродженим. Більшість діагностованих випадків захворювання носить спорадичний характер і розвивається внаслідок мутацій, що виникають «де ново». Чинники, що впливають мінливість, не визначені. У 2010-2012 р.р. вивчені дві найчастіше реєстровані спадкові форми синдрому, в основі яких лежать мутації генів:

• KMT2D (MLL2). Ген кодує лізин-специфічну метилтрансферазу 2D, розташований у локусі 12q13.12. Мутація викликає перший тип захворювання (KS1) з аутосомно-домінантним наслідуванням. Виявляється у 70% пацієнтів.
• KDM6A. Ген розташований на ділянці Xp11.3, кодує лізин-специфічну деметилазу 6А, виступає кофактором KMT2. Генний дефект пов’язаний з розвитком другого типу синдрому (KS2), що має успадкування, зчеплене з Х-хромосомою. Складає близько 5% випадків патології.

У генетичних дослідженнях зустрічаються дані про поєднання синдрому Кабукі з іншими спадковими захворюваннями: синдромом Фрейзера, гіпокаліємічний періодичний параліч, синдром Фанконі, цукровий діабет 1 типу. Повідомляється про наявність у хворих на структурні перебудови хромосом, таких як кільцева Х-хромосома, транслокації, дуплікації, інверсії 8 хромосоми. Відносно невелика вибірка пацієнтів та порівняно недавнє впровадження молекулярно-цитогенетичних методів діагностики залишають перспективи подальших досліджень етіології синдрому.

Зважаючи на неповну вивченість причин синдрому Ніікава-Куроки, патологічні механізми також залишаються недостатньо ясними. Найбільш висвітлені роль та вплив мутацій у генах KMT2D та KDM6A. Обидва гени виступають епігенетичними регуляторами модифікації гістонів (ядерних білків) та відіграють важливу роль у процесі експресії генів. Дефекти кодованих ними ферментів змінюють метилювання лізину в гістоні H3, що призводить до розвитку гетерогенних вроджених аномалій (черепно-лицьових, скелетних, вісцеральних), неврологічних та ендокринних порушень. Крім цього, KMT2D та KDM6A беруть участь у диференціювання наївних CD4+ Т-лімфоцитів в імунокомпетентні клітини. Цим пояснюється той факт, що у багатьох пацієнтів із синдромом Кабукі відзначаються імунні порушення, що виявляються як зниженням протиінфекційного захисту, так і аутоімунними розладами.

Клінічна картина характеризується множинними дефектами, що зачіпають різні анатомічні системи: лицьовий скелет, опорно-руховий апарат, шкірні покриви, серцево-судинну систему, ШКТ, сечостатеві органи, аналізатори та ін. Також виявляються порушення неврологічного, ендокринного, імунного статусу. Найбільш патогномонічні для синдрому лицьової дисморфізм, який робить обличчя пацієнтів, схожими на маску акторів театру кабуки, низькорослість та зниження інтелекту.

Лицьові аномалії включають мікроцефалію, високо підняті (аркоподібні) брови, гіпертелоризм, антимонголоїдну очну щілину (опущення зовнішніх куточків очей щодо внутрішніх), ектропіон нижньої повіки. Доповнюють портрет хворого з синдромом Кабукі низько розташовані вуха, що стирчать і деформовані, широкий плескатий ніс, маленький рот з тонкими губами. Рідше відзначається блакитне забарвлення склер, піднебінні ущелини, заяча губа, мікрогнатія, аномалії зубів (гіподонтія, мікродонтія, неправильний прикус). Своєрідний вираз обличчя помітно вже в ранньому дитинстві, з роками ж риси набувають ще більш грубого і гротескного вигляду.

Відхилення у розвитку кістково-суглобової системи представлені деформацією хребців, сколіозом, недорозвиненням трубчастих кісток, поліморфними аномаліями пальців рук (брахідактилією, синдактилією, арахнодактилією, клинодактилією), деформацією стопи. Вже на першому році життя виявляється затримка зростання, надалі низькорослість зберігається і стає більш помітною. Характерна гіпермобільність суглобів, що є причиною частих вивихів. З боку шкірних покривів зустрічається гіпереластичність шкіри, наявність гіпо- та гіперпігментованих плям, гіперемія шкіри обличчя, алопеція та гірсутизм. Важливий дерматогліфічний маркер – подушечки пальців рук, що виступають.

З вісцеральних вад при синдромі Кабукі найбільш часті і клінічно значущі ВПС (дефекти перегородок, єдиний шлуночок, коарктація аорти, зошита Фалло, транспозиція магістральних судин), аномалії ШКТ (незавершений поворот кишечника, атрезія анусу, вроджені діафрагми) гідронефроз, підковоподібна нирка). У дівчаток може відзначатись передчасне телархе, у хлопчиків – крипторхізм, гідроцеле та мікропеніс.

Анатомічним дефектам супроводжуються функціональні розлади – синдроми мальабсорбції та холестазу, серцеві блокади, сечоводовий рефлюкс. Патологія зорового аналізатора включає міопію, астигматизм, катаракту, птоз, косоокість. У більшості дітей діагностується приглухуватість.

У 80% пацієнтів виявляються неврологічні порушення: гіпотонус м’язів, тремор, судоми, епілепсія, ЗПРР. Ступінь олігофренії варіює від слабкої до помірно вираженої. Можуть спостерігатися риси аутистичного поведінки, обсесивно-компульсивний синдром.

Зважаючи на дефекти імунної регуляції та зниження рівня сироваткових Ig, відзначаються часті інфекції, аутоімунні патології (тромбоцитопенічна пурпура, геморагічний васкуліт.), гематологічні захворювання (гемолітична анемія). З гормональних порушень найчастіші ЦД 1 типу, вроджений гіпотиреоз, зниження секреції СТГ та АКТГ, ожиріння.

Основна проблема діагностики – низька поінформованість фахівців первинної ланки про цей синдром, відсутність чітко вироблених клінічних критеріїв та методів лабораторної верифікації захворювання. Діагноз в основному встановлюється на підставі фенотипових маркерів; у великих медичних центрах є генетичне тестування. Первинна діагностика проводиться генетиком, проте пацієнти з синдромом Кабукі вимагають обстеження та курації цілим рядом фахівців: педіатром, кардіологом, неврологом, ортопедом, урологом, імунологом, ортодонтом тощо. Етапи обстеження включають:

• Портретну діагностику. Ядро ознак становлять лицьові стигми, відставання у зростанні, скелетні аномалії. Крім високочастотних проявів враховуються і атипові ознаки, що рідко зустрічаються, відомі за описами окремих клінічних спостережень (вітіліго, множинні гемангіоми, гіпоспадія).
• Генетичні дослідження. Виконуються у спеціалізованих лабораторних центрах. Дозволяють вивчити мутаційний статус генів MLL2 та KDM6A. Для проведення високоточної діагностики використовуються методи флюоресцентної (FISH) та порівняльної геномної гібридизації на мікрочіпах (aCGH). Обов’язковим є обстеження батьків на наявність аналогічних мутацій.
• Лабораторну діагностику. Гемограма характеризується тромбоцитопенією, лейкопенією, нейтропенією. Для виявлення супутніх порушень проводяться гормональні та імунологічні аналізи. Досліджується глікемічний профіль, рівень гормонів щитовидної залози та гіпофізу, імуноглобулінів, ЦВК.
• Інструментальне обстеження. Здійснюється з виявлення супутніх органних порушень. Першочергова діагностика включає ЕхоКГ, УЗД органів черевної порожнини та нирок, рентгенографію кісток та хребта. Під час епісиндрому виконується відео-ЕЕГ-моніторинг. Додатково проводиться офтальмологічне обстеження, аудіометрія.

При високих ризиках народження дитини з генетичними аномаліями призначається інвазивна пренатальна діагностика з наступним секвенуванням повногеном. Диференціальна діагностика здійснюється з іншими генетичними синдромами, що супроводжуються множинними порушеннями розвитку: Ді Джорджі, Ван-дер-Вуда, Мельник-Фрейзер, Елерса-Данло, Чарджа та іншими.

Через генетичну детермінованість захворювання повне лікування неможливо. Стандарти терапії синдрому не регламентовані, практично застосовується симптоматичний підхід до усунення тих порушень, які заважають розвитку дитини. Хірургічна патологія (грижі, ВВС, ущелини ЧЛО, атрезія анального каналу, крипторхізм тощо) усуваються в ході оперативного лікування.

Супутні аутоімунні розлади коригуються призначенням глюкокортикоїдів, імуносупресорів, моноклональних антитіл. Рецидивні інфекційні процеси диктують необхідність застосування антибактеріальних засобів, внутрішньовенного введення людського імуноглобуліну. При виявленні діабету 1-го типу вирішується питання призначення інсулінотерапії.

Діти, які страждають на синдром Кабукі, потребують постійного догляду та спостереження, соціальної адаптації, інклюзивної освіти. Сім’ї, яка виховує таку дитину, потрібна психологічна підтримка. У зв’язку з великою кількістю складних дефектів (анатомічних, імунологічних, ендокринних, неврологічних) якість та тривалість життя пацієнтів знижено. Профілактика спорадичних випадків синдрому не розроблена, провідну роль тут приділяється грамотній прегравідарній підготовці, виключенню впливу мутагенних факторів середовища. З’ясувати ймовірність успадкування синдрому Кабукі за наявності сімейних випадків патології дозволяє генетичне консультування.