Синдром Кальмана

Синдром Кальмана – це спадкове захворювання, яке проявляється аносмією та гіпогонадотропним гіпогонадизмом. Причиною патології є кілька видів мутацій в Х-хромосомі або аутосомах. Синдром проявляється недорозвиненням первинних та вторинних статевих ознак, порушенням здатності розрізняти запахи, затримкою психомоторного розвитку. Для постановки діагнозу виконуються гормональні та генетичні дослідження, УЗД органів малого тазу у жінок та мошонки у чоловіків, магнітно-резонансна томографія. Лікування хвороби Кальмана включає довічну замісну терапію гормональними препаратами, хірургічну корекцію супутніх вад.

Поєднання затримки статевого розвитку та порушень нюху докладно описав американський психолог та генетик Ф.Й. Кальман 1944 р. у науковій роботі «Генетичні аспекти первинного євнухоїдизму». Однак перші згадки про захворювання датуються 1856 і пов’язані з ім’ям іспанського лікаря Ауреліано Маестре де Сан-Хуан. Згодом патологія дістала назву синдром Кальмана (Каллмана) чи ольфактогенітальна дисплазія. Вона зустрічається з частотою 1:10000 серед новонароджених хлопчиків та 1:50000 у дівчаток.

Патологія має спадкове походження, що виникає під дією точкових генних мутацій. Захворювання зустрічається як спорадичних випадків чи як сімейна форма. Передача мутантного гена відбувається за аутосомно-домінантним, Х-зчепленим рецесивним типом спадкування. Залежно від характеру змін генетичного матеріалу в генетиці виділяють 3 типові форми хвороби:

• Мутація KALIG1. Патологічний ген розташовується на Х-хромосомі та викликає 1-й тип синдрому Кальмана. Крім базових ознак, трапляються множинні аномалії розвитку нирок.
• Мутація KAL2. Зміни відбуваються на короткому плечі 8-ї хромосоми, внаслідок чого виникає 2-й тип ольфактогенітальної дисплазії. Патогномонічні ознаки доповнюються порушеннями слуху, низькорослістю та розумовою відсталістю.
• Мутація KAL3. Виникає при патології генів 20 хромосоми, є причиною 3-го типу хвороби Кальмана. Характеризується множинними вадами розвитку, зокрема ураженням лицьового скелета.

В основі захворювання лежить генетично обумовлений дефіцит гонадотропін-рилізинг гормонів у гіпоталамусі. Мутантні гени беруть участь у міграції нейронів, які відповідають за синтез та виділення гормональних речовин, тому при ольфактогенітальній дисплазії цей процес порушується. В результаті знижується виділення лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів гіпофіза, розвивається вторинний вроджений гіпогонадизм.

Аносмія при синдромі Кальмана пов’язана із внутрішньоутробною гіпоплазією або аплазією ольфакторних цибулин. Вважається, що мутантні алелі порушують нормальне розташування нейронів у нюхових структурах, внаслідок чого змінюється здатність до сприйняття запахів. Поки не ясно, яким чином генетичні аномалії впливають на появу інших вроджених вад, тому передбачається залучення додаткових спадкових та екологічних факторів.

Клінічні прояви захворювання відрізняються варіабельністю, навіть у членів однієї сім’ї можуть бути різні за тяжкістю форми ольфактогенітальної дисплазії. Типові прояви хвороби здебільшого відзначаються в пубертатному періоді, коли стає помітним відставання у статевому розвитку. У хлопчиків формується евнухоїдизм, що проявляється недорозвиненням мошонки та яєчок, малими розмірами пеніса, відсутністю оволосіння в гормонозалежних зонах.

Для жінок характерно недорозвинення статевих ознак: відсутність округлості молочних залоз у пубертатному періоді, мізерне оволосіння тіла, диспропорція фігури та порушення відкладення жирової клітковини. У дівчаток-підлітків спостерігається первинна аменорея. Внутрішні репродуктивні органи у жінок також гіпоплазовані, матка та яєчники мають невеликі розміри, порушується секреція естрогенів та прогестерону.

Патології нюху варіюють від легкого зниження здатності розпізнавати запахи до повної аносмії. До 13-14 років пацієнти із синдромом Кальмана за параметрами тіла не відстають від однолітків, проте пубертатний стрибок зростання у них відсутній, надалі темпи зростання знижуються. Найчастіше спостерігається затримка диференціювання структур скелета, через що кістковий вік пацієнта буде меншим за паспортний.

Близько 5-10% хворих на синдром Кальмана мають супутні вади розвитку внутрішніх органів та скелета. Типовими ускладненнями хвороби вважаються заяча губа, готичне піднебіння, агенезія нирки. До неврологічним наслідків ольфактогенітальної дисплазії відносять білатеральну синкінезію, атаксію, розумову відсталість різного ступеня тяжкості. У поодиноких випадках клінічна картина доповнюється вадами серця.

Серйозну проблему для пацієнтів є порушенням статевого дозрівання. Чоловічий гіпогонадизм супроводжується мікропенісом, зниженням вироблення тестостерону та зменшенням секреції сперми, що викликає об’єктивні та психологічні труднощі при спробі сексуальних контактів. У жінок розвивається первинна безплідність, стійке зниження лібідо.

Обстеження пацієнтів із підозрою на синдром Кальмана проводиться лікарем-ендокринологом за участю невролога, генетика та інших фахівців, якщо це необхідно. При фізикальному огляді визначається формула статевого розвитку, відповідність фізичних параметрів тіла віком пацієнта, наявність видимих ​​ознак уроджених вад. Діагностика ольфактогенітальної дисплазії складна і включає такі методи дослідження:

• УЗД статевих органів. Жінкам проводиться сонографія малого тазу, щоб дослідити розміри матки та придатків, оцінити ступінь гіпоплазії яєчників. Чоловікам виконується УЗД мошонки, яке визначає значне зменшення обсягу яєчок при їх однорідній структурі та нормальній ехогенності.
• Ольфактометрія. Для оцінки ступеня зниження нюху проводиться стандартна проба з набором пахучих речовин. Додатково виконується риноскопія та рентгенографія додаткових пазух носа для виключення риногенної причини аносмії.
• МРТ мозку. Виражені структурні зміни мозку при синдромі Кальмана відсутні. Зрідка визначається неоднорідність структури аденогіпофіза, ознаки гіпоксичної енцефалопатії та інші неспецифічні неврологічні знаки.
• Гормональний профіль. Визначення рівня статевих гормонів має діагностичну цінність у пубертатному періоді, коли у нормі відбувається статеве дозрівання. У хлопчиків визначається зниження рівня тестостерону, у дівчаток виявляється нестача естрогенів. Незалежно від статі розвивається стійке зниження рівня рилізинг-гормонів гіпоталамуса та гіпофізарних гонадотропінів.
• Генетичний аналіз. Визначення характерних мутацій єдиним 100% методом підтвердження діагнозу синдрому Кальмана. На консультацію генетика скеровуються всі хворі з типовими клінічними проявами, щоб диференціювати ольфактогенітальний синдром від інших форм уродженої патології.

Диференційна діагностика

При виявленні гіпогонадизму проводиться диференціювання між його первинною, вторинною та третинною формами, для чого необхідні функціональні проби з гонадоліберином та кломіфеном. У групі пацієнтів до 18 років слід виключити конституційну затримку статевого дозрівання, яка може імітувати легкий варіант синдрому Кальмана. Диференціальну діагностику аносмії проводить з пухлинними та іншими органічними ураженнями ЦНС.

Консервативна терапія

Основним завданням лікування є стимуляція статевого розвитку за допомогою індивідуальних схем гормонотерапії. Терапія починається у пубертатному періоді з віку 13-13,5 років та проводиться довічно. Додатково призначаються препарати холекальциферолу та вітамінні комплекси, що перешкоджають розвитку остеопорозу. Аносмія у хворих не підлягає корекції через відсутність ефективних методів терапії.

Для лікування безпліддя у жінок використовується хоріонічний гонадотропін у комбінації гонадоліберином або менотропіном, які призначаються в імпульсному режимі протягом кількох років. У період підготовки до вагітності використовуються гормональна стимуляція овуляції, при цьому ймовірність фізіологічного зачаття становить більше 70%. У чоловіків проводиться замісна терапія гонадоліберинами та тестостероном.

Хірургічне лікування

У дорослих чоловіків із синдромом Кальмана та мікропенісом можливе проведення хірургічної корекції – лігаментотомії, яка спрямована на подовження статевого члена та покращення сексуальної функції. За наявності вроджених аномалій розвитку особи виконується їхня пластична корекція у відповідні терміни. Лікування вад серця проводиться кардіохірургами згідно з діючими протоколами.

Якість життя пацієнтів залежить від форми синдрому Кальмана та ступеня тяжкості його проявів. Легкі та субклінічні варіанти захворювання мають сприятливий прогноз, при гормональній корекції вдається досягти нормального статевого розвитку та репродуктивної функції. Менш оптимістичний прогноз при тяжкій ольфактогенітальній дисплазії у поєднанні з іншими вродженими вадами. Зважаючи на складність етіопатогенезу, заходи профілактики поки що не розроблені.