Синдром Хантера

Синдром Хантера – Спадкове захворювання обміну речовин з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування, що характеризується дефіцитом лізосомального ферменту ідуронат-2-сульфатази та накопиченням мукополісахаридів у тканинах. При синдромі Хантера відзначається затримка росту, макроцефалія, деформація кістково-суглобового апарату, ураження шкіри, серцево-судинної та дихальної системи, гепатоспленомегалія, порушення слуху, розумова відсталість. З метою діагностики синдрому Хантера проводиться консультація генетика, визначення екскреції глікозаміногліканів, рентгенографія кісток та суглобів. Пацієнтам із синдромом Хантера показана довічна ферментозамінна терапія препаратом елапразу.

Синдром Хантера (мукополісахаридоз II типу) – рідкісне генетичне захворювання, зчеплене з Х-хромосомою, при якому внаслідок ферментної недостатності відбувається неповне руйнування та накопичення кислих мукополісахаридів (глікозаміногліканів) у різних тканинах. Частота народження дітей із синдромом Хантера становить приблизно 1:100000-150000 новонароджених. В даний час у світі налічується не більше 2000 хворих на синдром Хантера; щодо Росії офіційна статистика відсутня. Синдром Хантера належить до групи орфанних захворювань, лікування яких, згідно з чинним законодавством, має здійснюватися за рахунок коштів федерального та регіонального бюджету.

Розвиток синдрому Хантера пов’язаний з мутацією гена ідуронатсульфатази (IDS), що кодує лізосомний фермент ідуронат-2-сульфатазу. Ген IDS картований в локус Xq28 на довгому плечі Х-хромосоми; в даний час відомо більше 150 різних його мутацій (точкові мутації, дрібні та великі делеції, вставки, перебудови та ін.).

Через зчепленість успадкування з Х-хромосомою, синдромом Хантера, як правило, страждають виключно хлопчики (XY). Гетерозиготні жінки в переважній більшості випадків є носіями мукополісахаридозу II типу без клінічних проявів, проте описані кілька випадків синдрому Хантера у дівчаток, пов’язаних з новою мутацією або інактивацією другої нормальної Х-хромосоми.

Мутації в гені IDS супроводжуються дефіцитом або відсутністю ферменту iduronate-2-sulfatase (I2S), неповним розщепленням та накопиченням у лізосомах клітин практично всіх тканин та органів глікозаміногліканів (ГАГ) – дерматансульфату та гепарансульфату.

Ступінь вираженості клінічних проявів синдрому Хантера (середньоважка, тяжка) залежить від типу мутації в гені IDS. Так, великі делеції та складні перебудови, як правило, зумовлюють розвиток важких форм синдрому Хантера. Для тяжкого ступеня (мукополісахаридозу типу IIА) характерно раніше розвиток клінічних симптомів (переважно у віці 18-36 місяців), швидко прогресуючий перебіг, виражена розумова відсталість, поліорганна поразка. Пацієнти з тяжкою формою синдрому Хантера гинуть на другому десятилітті життя.

Середньоважка форма (мукополісахаридоз типу IIВ) становить приблизно 1/3 всіх випадків патології. Клінічні прояви синдрому Хантера зазвичай виникають у дітей 3-8 (іноді 10-13) років; інтелект зазвичай збережено; тривалість життя за сприятливих умов може досягати 50-60 років. Пацієнти з легкою формою синдрому Хантера можуть успішно реалізувати себе у професійній сфері та мати здорове потомство.

На момент народження діти із синдромом Хантера виглядають клінічно здоровими. Основна симптоматика розвивається в середньому у 2-4 роки. До цього віку прояви захворювання неспецифічні: у дітей можуть відзначатися повторні риніти, шумне дихання, пупкові та пахвинні грижі, гідроцелі.

Ранньою характерною ознакою синдрому Хантера є поступова зміна зовнішності дитини: риси обличчя стають грубими (гаргоїлізм); язик, губи та ніздрі – великими; шкіра – товстої. Зовнішність хворого з синдромом Хантера доповнюється низькорослістю, збільшенням розмірів голови (макроцефалією), короткою шиєю, аномаліями зубних рядів (рідкісними зубами). Діти із синдромом Хантера зовні дуже схожі один на одного та нагадують братів.

Інші ранні ознаки мукополісахаридозу II типу включають низький хрипкий голос, збільшення живота, гепатоспленомегалію. Діти з синдромом Хантера схильні до частої захворюваності на ГРВІ, отити, ларингіт, трахеїт, пневмонії; нерідко вони відзначається обструктивне апное сну, хронічна діарея. Наслідком відкладення глікозаміногліканів і ліпідів у дермі служить виникнення вузликово-папульозних висипань на шкірі плечей, стегон, лопаток. Можлива поява «монгольських плям» у попереково-крижової області, гіпертрихоза.

Вже в дошкільному віці у дітей із синдромом Хантера з’являються ознаки ураження опорно-рухового апарату, що виражаються в тугорухливості суглобів, розвитку кіфосколіозу, деформації кистей на кшталт «кіглистої лапи». Рухи стають скрутними, хода незграбною; до юнацького віку хворі на синдром Хантера нерідко робляться безпорадними інвалідами, прикутими до ліжка.

Неврологічні порушення, що виникають при синдромі Хантера, включають синдром гіперзбудливості, судоми, гідроцефалію, спастичну параплегію, затримку мовного розвитку, прогресуючу приглухуватість. З боку зорової системи виявляється помутніння рогівки, атиповий пігментний ретиніт. До пізніших ознак мукополісахаридозу II типу відносяться кардіологічні порушення: поява шумів у серці, набуті вади серця (частіше мітральна недостатність), кардіоміопатія та ін.

У дитини можуть спостерігатися зміни психіки: уразливість, агресивність. Залежно від типу синдрому Хантера, інтелектуальний дефект може бути невеликим або значно вираженим. Летальний результат у хворих із синдромом Хантера зазвичай настає від прогресуючої серцевої або легеневої недостатності.

У практиці педіатра синдром Хантера зустрічається дуже рідко. Тим не менш, мукополісахаридоз II типу може бути запідозрений на підставі клінічних ознак (зовнішніх змін, маніфестації захворювання на 2-4 роки життя, прогредієнтної течії та ін.). Для підтвердження діагнозу діти потребують консультації генетика, аналізу клініко-генеалогічних даних, проведення молекулярно-генетичних досліджень.

Важливим біохімічним маркером синдрому Хантера є підвищення екскреції мукополісахаридів (дерматансульфату, гепарансульфату) із сечею, дефіцит ферменту ідуронат-2-сульфатази. Рентгенологічні дослідження кісток черепа, суглобів, трубчастих кісток, хребта демонструють дизостоз, остеоартрит, численні зміни хребців.

Для виявлення морфофункціональних змін з боку внутрішніх органів та ЦНС проводиться УЗД органів черевної порожнини, ЕКГ, ЕхоКГ, електроенцефалографія, МРТ головного мозку. Морфологічне дослідження тканин, отриманих у результаті біопсії шкіри, печінки, міокарда та ін., виявляє однотипні зміни – клітини, заповнені гліколіпідами.

У сім’ях з відомим генотипом та високим ризиком народження дитини з синдромом Хантера може проводитися інвазивна пренатальна діагностика – біопсія ворсин хоріону, амніоцентез чи кордоцентез із визначенням активності ідуронат-2-сульфатази в отриманому матеріалі.

Диференціальну діагностику синдрому Хантера слід проводити з іншими формами мукополісахаридозів (насамперед синдромом Гурлера), а також з іншими лізосомними хворобами накопичення.

Дітям із синдрому Хантера необхідне довічне проведення ферментозамісної терапії. На сьогоднішній день єдиним препаратом, зареєстрованим у США, Європі та Росії для лікування хворих на синдром Хантера, є ідурсульфаза. Пацієнти з мукополісахаридозом ІІ типу повинні отримувати ідурсульфазу щотижня шляхом внутрішньовенного краплинного введення в дозі 0,5 мг/кг маси тіла.

Крім патогенетичного лікування, дітям із синдромом Хантера проводяться регулярні медикаментозні курси симптоматичної та коригуючої терапії гепатопротекторами, вітамінами, антиоксидантами, цитопротекторами. До комплексної терапії синдрому Хантера доцільно включати ЛФК, фізіотерапію (електрофорез лідази на суглоби, парафінові аплікації, магнітотерапію, лазеропунктуру), заняття з дефектологом та логопедом.

Синдром Хантера типу має більш сприятливий перебіг і прогноз; при своєчасному та регулярному лікуванні тривалість життя хворих може досягати 50-60 років. При тяжких формах мукополісахаридозу II типу пацієнти зазвичай гинуть до 20 років від серцево-судинної недостатності. На сьогоднішній день серйозну проблему для хворих із синдромом Хантера є своєчасним отриманням життєво необхідного препарату ідурсульфази через його високу вартість.

Діти із синдромом Хантера потребують спостереження різних фахівців: дитячого генетика, педіатра, дитячого кардіолога, дитячого невролога, епілептолога, дитячого офтальмолога, дитячого отоларинголога, дитячого хірурга, дитячого ортопеда.

Основним методом профілактики синдрому Хантера є медико-генетичне консультування подружніх пар, які мають ймовірність народження хворої дитини, а також проведення допологової діагностики. Слід знати, що у хворих на синдром Хантера народжуються здорові сини, а дочки виступають облігантними носіями мутантного гена.