Синдром Хатчінсона-Гілфорда

Синдром Хатчінсона-Гілфорда – це генетично обумовлене захворювання, яке характеризується передчасним старінням і виникає у дітей із перших місяців життя. Патологія обумовлена ​​мутацією гена LMNA та синтезом аномального білка прогерину, який порушує структуру та функції клітинних ядер. Синдром проявляється дистрофічними змінами шкіри, тотальним випаданням волосся, погіршенням слуху та зору, тяжкими серцево-судинними хворобами. Для діагностики використовують дані генетичного тесту, УЗД та рентгенографії суглобів, ЕКГ та ЕхоКГ. Лікування включає симптоматичну терапію, експериментальну патогенетичну фармакотерапію.

Захворювання названо на честь англійського хірурга та дерматолога Дж. Хатчинсона, який вперше описав симптоматику в 1886 р., та його співвітчизника – хірурга Г. Гілфорда, який вивчив клініко-морфологічні особливості синдрому. Хвороба також відома у медичній літературі під терміном «дитяча прогерія». Патологія зустрічається дуже рідко – 1 випадок на 20 млн. людина. За останніми даними, у всьому світі проживає не більше 400 пацієнтів із таким синдромом. Однак це не применшує значущості патології у клінічній генетиці та скасовує необхідність пошуку нових методів лікування.

Захворювання виникає внаслідок точкової мутації в генетичній послідовності LMNA, що кодує утворення структурного білка ламіну А. Змінену версію протеїну, яка набуває патологічних властивостей, називають прогеріном. Синдром Хатчінсона-Гілфорда має аутосомно домінантний тип передачі, проте з урахуванням тяжкості клінічних проявів та ранньої смерті пацієнтів, спадковий характер патології не має великого значення на практиці.

Процеси старіння пов’язані з ушкодженнями клітин, специфічними змінами ядра, зокрема його мембрани (ламіни), що відповідає стабільність геному. Вона складається з двох шарів і внутрішньої ядерної пластинки, основу якої складають білки ламін А та ламін В. Ці протеїни відповідають за фіксацію хроматину та факторів транскрипції, сприяють правильному перебігу процесів репарації ДНК, беруть участь у підтримці механічної стабільності ядра.

При синдромі Хатчінсона-Гілфорда ламін А замінюється патологічним білком прогеріном, який провокує порушення в будові ядерної мембрани, вкорочує кінцеві ділянки хромосом, перешкоджає відновленню пошкодженої ДНК. Поступово прогерин накопичується у різних клітинах, зменшує їх стійкість до механічних впливів, унаслідок чого порушуються функції тканин, які з даних клітинних елементів.

Більшість немовлят із синдромом Хатчінсона-Гілфорда при народженні мають звичайну зовнішність, нормальні антропометричні показники. Перші прояви хвороби виникають протягом 2-3 місяців постнатального періоду. У 80% пацієнтів прогерія Хатчінсона-Гілфорда починається з ураження шкіри. На тілі з’являються ділянці гіпер- та гіпопігментації, локальні зони ущільнення шкіри, які надають їй «рябий вигляд». Зміни найбільше виражені на животі, сідницях, нижніх кінцівках.

До кінця першого року життя у дитини формується розгорнута симптоматика прогерії. Характерно відставання у фізичному розвитку, прогресуюче ураження шкіри, синюшне забарвлення навколо рота і вени на голові. Також у пацієнтів знижується рухливість у суглобах, починає випадати волосся на голові, бровах, віях. До двох років спостерігається тотальна алопеція, виражений дефіцит маси тіла та зростання щодо вікових норм.

Діти з синдромом Хатчінсона-Гілфорда мають характерний фенотип: недорозвинена нижня щелепа, дзьобоподібний ніс, очі, що виступають. Риси обличчя стоншуються, оскільки поступово зменшується обсяг підшкірної клітковини. Також спостерігаються стоматологічні аномалії: випадання молочних зубів, неправильний прикус, недорозвинення зачатків постійних зубів. Найчастіше приєднується зниження слуху, синдром «сухого ока», погіршення зору.

До рідкісних симптомів дитячої прогерії відносять неврологічні прояви: хронічний головний біль, м’язову слабкість, судоми. Такі ознаки не пов’язані з прямим ураженням нейронів головного мозку, а зумовлені порушеннями кровообігу у центральній нервовій системі. У міру дорослішання діти відчувають ознаки кардіоваскулярної патології у вигляді задишки, непереносимості фізичних навантажень, дискомфорту у лівій половині грудної клітки.

Найбільш небезпечні наслідки синдрому Хатчинсона-Гілфорда – захворювання серцево-судинної системи, які є головною причиною смерті. Раніше старіння торкається внутрішніх органів, тому стрімко розвивається атеросклероз, ішемічна хвороба серця. Вже до 10-річного віку багато дітей діагностують інфаркт міокарда, інсульт. Характерна риса атеросклерозу при прогерії – формування бляшок у судинах без підвищення рівня холестерину.

Другу за частотою групу ускладнень становлять патології опорно-рухового апарату. Для синдрому Хатчинсона-Гілфорда характерна гіпоплазія ключиць, стоншення ребер, пізніше закриття джерельців та розширення швів між кістками склепіння черепа. Згодом виникає остеоартрит кульшових суглобів, який проявляється болями, деформаціями, порушеннями ходи. Зрідка бувають патологічні переломи черепа внаслідок порушення остеогенезу.

Первинне обстеження дитини з незвичайними симптомами проводиться лікарем-педіатром, після чого потрібна консультація генетика. Значну роль постановці діагнозу грає виявлення фенотипічних ознак раннього старіння, оцінка будови скелета й обсягу активних рухів, проведення перкусії та аускультації серця. До розширеної діагностичної програми входять такі методи:

• Генетичне тестування. “Золотим стандартом” постановки діагнозу називають молекулярно-генетичне дослідження, яке виявляє мутації в гені LMNA. Пенетрантність захворювання становить 100%, тому присутність такої аномалії завжди призводить до розвитку дитячої прогерії.
• Обстеження серця. Призначають УЗД серця (ехокардіографію) для визначення діастолічної дисфункції та гіпертрофії міокарда, ознак кальцифікації клапанного апарату та порушення його функції. Для виявлення ішемії міокарда та виявлення перенесених раніше інфарктів призначається ЕКГ.
• Обстеження кісток та суглобів. Діагностика починається з УЗД суглобів, що свідчить про ознаки дистрофічних змін хрящової тканини. За даними рентгенографії визначають ерозії хрящів, кісткові вирости. Для вимірювання мінеральної густини кісткової тканини виконують денситометрію.
• Обстеження органів чуття. Враховуючи високу поширеність проблем зі слухом при прогерії, всім дітям проводиться аудіограма, за результатами якої діагностують кондуктивну приглухуватість. Патологію очного яблука визначають за допомогою візометрії, офтальмоскопії, біомікроскопії очей.
• Лабораторна діагностика. Для виявлення ознак синдрому Хатчінсона-Гілфорда та його ускладнень проводять аналіз показників кісткового метаболізму, розширений біохімічний аналіз крові з ліпідним профілем. Також виконують коагулограму, клінічне дослідження крові, загальний аналіз сечі.

Диференційна діагностика

Дитячу прогерію необхідно диференціювати з іншими захворюваннями, що супроводжуються передчасним старінням. У ході обстеження виключають синдроми Вернера, Ротманса-Томсона, Коккейна, Відемана-Раутентрауха. На початкових стадіях хвороби, коли на перший план виходить ураження шкіри, диференціальну діагностику проводять із синдромом Елерса-Данлоса, склеродермією, іншими патологіями сполучної тканини.

Консервативна терапія

Діти перебувають під постійним наглядом педіатра, генетика та вузькопрофільних фахівців з урахуванням клінічних проявів прогерії. У неускладнених випадках терапія проводиться у амбулаторному режимі. При синдромі Хатчінсона-Гілфорда призначають комплексне лікування, щоб зменшити прояви захворювання, підтримати роботу кардіоваскулярної та опорно-рухової системи. Основні напрямки медичної допомоги:

• Дієтотерапія. Для набору необхідної за віком маси тіла рекомендовано висококалорійні раціони з підвищеним рівнем білків та рослинних жирів, додаванням корисних перекусів, спеціалізованих сумішей для ентерального харчування.
• Догляд за зубами. Для зниження ризику карієсу та пародонтозу показані зубні пасти з підвищеним рівнем фтору, регулярна професійна гігієна у стоматолога, профілактичне фторування зубів.
• Фармакотерапія. Для нормалізації антропометричних показників рекомендовано запровадження гормону росту. Порушення мінерального обміну та ураження кісткової тканини коригують прийомом бісфосфонатів. Призначення низьких доз ацетилсаліцилової кислоти необхідне зниження ризиків тромбообразования.
• Фізіотерапія. Для підвищення рухливості в суглобах та зменшення больового синдрому рекомендовано бальнеотерапію, електрофорез, ударно-хвильову терапію, лазеротерапію. Лікування доповнюють кінезіотерапією, плаванням.

Експериментальне лікування

Великий інтерес для лікарів має патогенетична терапія дитячої прогерії, яка передбачає вплив на молекулярні механізми хвороби. Таке лікування спрямоване на уповільнення патологічного старіння, збільшення тривалості та якості життя пацієнта. Більшість препаратів перебувають у різних стадіях клінічних випробувань. Передбачається, що при синдромі Хатчінсона-Гілфорда будуть ефективні:

• Інгібітори фарнезілтрансферази. Препарати перешкоджають утворенню прогерину, покращують структуру судинних стінок та показники кровообігу.
• Інгібітори N-ацетилтрансферази-10. Медикаменти відновлюють нормальну структуру ядерної мембрани, сприяють зростанню та поділу клітин.
• Інгібітори янус-кіназ. Ліки зменшують накопичення прогерину в клітинах, знижують вироблення прозапальних біоактивних речовин.

Продовжуються дослідження ефективності ретиноїдів, які посилюють процеси транскрипції ДНК, знижують синтез прогерину у сполучній тканині, сприяють відновленню форми ядра. Обговорюється роль препаратів вітаміну D, які прискорюють репарацію ДНК, уповільнюють темпи передчасного старіння, реструктурують ядерні мембрани. Деякі спеціалісти також пропонують використовувати імуносупресивну терапію для елімінації прогерину.

При хворобі Хатчінсона-Гілфорда прогноз відносно несприятливий, оскільки тривалість життя пацієнтів становить лише 15-25 років. Більшість дітей помирає від ускладнень кардіоваскулярної патології. Заходи первинної профілактики не розроблено. Вторинна профілактика полягає у ранній діагностиці та комплексній підтримувальній терапії, яка покращує самопочуття, мінімізує ризики небезпечних наслідків.