Синдром Коффіна-Лоурі

Синдром Коффіна-Лоурі – це рідкісна генетична хвороба з Х-зчепленим механізмом передачі, що характеризується вираженою розумовою відсталістю, множинними фенотиповими особливостями. Пацієнти мають специфічні риси зовнішності: високий лоб, гіпертелоризм, великий ніс, що виступає. Крім інтелектуальних порушень, спостерігаються затримка зростання, приглухуватість, кардіологічні ускладнення. Основу діагностики синдрому Коффіна-Лоурі становить молекулярно-генетичне дослідження. Лікування підтримуюче: спеціальна програма нейрореабілітації, корекція кісткових викривлень, слухопротезування при приглухуватості.

Хвороба отримала свою назву на честь двох учених, які незалежно один від одного описали її патогномонічні симптоми, – американського педіатра Грейнджа С. Коффіна (1966) і канадського генетика Роберта Б. Лоурі (1971). Молекулярно-генетичні основи патології були розшифровані 1996 року. Синдром Коффіна-Лоурі у повній клінічній формі зустрічається лише у хворих чоловічої статі. Жінки, які є носіями мутантного гена можуть мати помірні ознаки синдрому. Захворювання реєструється із частотою 1-2 випадки на 100 000 живонароджених новонароджених.

Хвороба Коффіна-Лоурі пов’язана з наявністю мутації гена RPS6KA3 на Х-хромосомі. До 80% випадків патології виникають спорадично в сім’ях без обтяженої спадковості, а 20% хворих, що залишилися, припадають на Х-зчеплений рецесивний тип успадкування. Клінічні ознаки виявляються переважно у чоловіків. Фактори, що сприяють спонтанним генетичним мутаціям, поки що не встановлені.

У нормі ген RPS6KA3 кодує синтез білка кінази RSK2, необхідного для правильного перебігу проліферації, диференціювання, запрограмованої клітинної смерті. Речовина активізується за допомогою протеїнів сигнального шляху, починає працювати при надходженні гормонів росту, нейротрансмітерів, поліпептидних гормонів.

При дисфункції RPS6KA3 в організмі спостерігається дефіцит кінази, що стає причиною розладів передачі MARK-сигнальним шляхом. Внаслідок цього погіршується формування довготривалої пам’яті та інших когнітивних функцій, що обумовлено порушеннями синаптичної передачі, а також виникають численні патології розвитку опорно-рухового апарату.

Найхарактерніші клінічні прояви: численні аномалії лицевого скелета. У дітей з народження високий лоб, широко розставлені очі з вузькими очними щілинами. Перенісся сплощене, крила носа великі з вивернутими ніздрями. Аномалії ротової порожнини включають вузьке небо, зміни прикусу, серединну язичну борозну.

У хворих на синдром Коффіна-Лоурі широкі кисті з короткими пальцями, які різко звужуються до дистальних відділів. У 80% випадків виникає деформація грудної клітки, кіфосколіоз. У чоловіків відзначається серйозна затримка фізичного розвитку, середнє зростання дорослих становить близько 143 см (діапазон 115-158 см). Жінки-гетерозиготи часто мають нормальну довжину тіла – понад 50% пацієнток перебувають вище 10-го центилю.

З перших років життя у хворих проявляється порушення мовної функції, відставання в інтелектуальному розвитку. Ступінь розумової відсталості широко варіює, у різних пацієнтів рівень IQ може бути діапазоні 15-60. При цьому у дитини частково збережені комунікативні навички, характер зазвичай спокійний та доброзичливий. Тяжкі форми розумової відсталості, як правило, формуються при супутній приглухуватості.

До 20% хворих страждають на порушення координації рухів, раптові падіння (дроп-атаки), які з’являються в шкільному віці. До 15% пацієнтів мають серцево-судинні ускладнення (дисфункцію мітрального клапана, кардіоміопатію). У 5% людей із синдромом Коффіна-Лоурі відзначаються епілептичні напади. Гетерозиготні жінки часто мають ожиріння, психічні проблеми: депресії, шизофренію, психопатологічний тип поведінки.

Згідно з літературними даними, близько 13,5% чоловіків гинуть у 13-34 років, решта доживає до середнього віку. Причинами летального результату є негативні наслідки синдрому Коффіна-Лоурі — міокардит, пневмонія, дихальна недостатність. Також існує ризик смерті від ускладнень під час проведення наркозу для ортопедичної корекції кісткових аномалій чи виконання стоматологічних маніпуляцій.

Характерний фенотип у поєднанні з порушеннями психомоторного розвитку дозволяє запідозрити синдром Коффіна-Лоурі ще в дитинстві. Обстеженням таких хворих займається лікар-педіатр спільно з дитячим неврологом та генетиком. Щоб підтвердити діагноз, потрібна комплексна діагностика, що включає такі методи:

• Генетичне тестування. Секвенування екзону виявлення типової мутації RPS6KA3 — основний спосіб підтвердити наявність синдрому. Така діагностика може проводитись іншим членам сім’ї за підозри на спадковий характер хвороби.
• Рентгенографія скелета. На знімках лицьового черепа виявляється потовщення кісток, численні деформації. Рентгенографія хребта демонструє кіфосколіоз, тонкі міжхребцеві інтервали. При дослідженні кінцівок виявляється укорочення трубчастих кісток, широкі проксимальні та вузькі дистальні фаланги пальців.
• Консультація невролога. Для оцінки ступеня когнітивних та мовленнєвих розладів потрібен комплексний неврологічний огляд, у дошкільному та шкільному віці застосовуються спеціальні тести та опитувальники. За показаннями призначається нейровізуалізація (КТ головного мозку, нейросонографія, ЕЕГ).
• Пренатальна діагностика. У сім’ї із обтяженою спадковістю доцільно досліджувати генотип плода ще під час вагітності. Забір матеріалу для молекулярно-генетичного тесту виконується за допомогою амніоцентезу, кордоцентезу у другому триместрі.

Консервативна терапія

Етіотропне лікування не розроблене, тому медична допомога зводиться до усунення або зменшення симптоматики, запобігання ускладненням синдрому Коффіна-Лоурі. Щоб контролювати стан здоров’я, пацієнтам необхідне динамічне спостереження у деяких фахівців (педіатр/терапевт, невролог, кардіолог, генетик). Відповідно до клінічної картини призначаються:

• Психотропні препарати. Протисудомні та інгібітори зворотного захоплення серотоніну рекомендовані при часто повторюваних дроп-атаках. Регулярний прийом антиконвульсантів показаний, якщо захворювання ускладнюється судомними нападами.
• Ноотропи. Використання ліків, що покращують енергообмін та кровообіг у головному мозку, стимулює становлення інтелектуальних функцій, покращує короткострокову та довготривалу пам’ять.
• Слухопротезування. Дітям із кондуктивною приглухуватістю установка слухового апарату виконується якомога раніше, в ідеалі — у перші 6 місяців життя дитини, що сприяє розвитку мови, правильному формуванню комунікативних навичок.

Враховуючи розумову відсталість більшості хворих, при синдромі Коффіна-Лоурі потрібна спеціальна нейрореабілітація. Заняття розпочинаються з раннього віку за участю логопедів, сурдопедагогів, корекційних педагогів. Діти що неспроможні навчатися у звичайній школі, їм потрібні заняття в інклюзивних класах чи спеціальні програми домашнього навчання.

Хірургічне лікування

Оперативна ортопедична допомога надається за 3-4 ступенів сколіозу, що супроводжується кардіореспіраторними порушеннями. Хворим показано хірургічну корекцію викривлення хребта із застосуванням механічної системи стабілізації.

Жінки-носії пошкодженого гена мають нормальну тривалість життя, симптоми виражені слабо або зовсім відсутні, тому прогноз є сприятливим. Менш оптимістичні прогнози для пацієнтів-чоловіків, які найчастіше помирають у молодому та середньому віці від соматичних чи неврологічних ускладнень. Профілактика синдрому Коффіна-Лоурі включає медико-генетичне консультування пар із сімейною схильністю.