Синдром Кокейну

Синдром Кокейну – генетичне захворювання нейродегенеративного характеру, причини якого лежать у порушенні процесів репарації (відновлення після пошкоджень) ДНК. Симптомами цієї патології є виражена розумова відсталість, недостатність фізичного розвитку, порушення зору та слуху, фотосенсибілізація шкіри до сонячного світла. Діагностика синдрому Коккейна проводиться на підставі даних реального статусу пацієнта, огляду шкірних покривів та очей хворого, молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування захворювання не існує, застосовують підтримуючу та симптоматичну терапію, захищають шкірні покриви та очі хворого від впливу ультрафіолетового випромінювання.

Синдром Коккейна (хвороба Нілл-Дінгуолл) – важка спадкова патологія, що характеризується порушенням розвитку центральної нервової системи, органів зору, покривів шкіри. Вперше цей стан було описано в 1936 англійським лікарем Е. Коккейном, потім він спостерігав ще одного хворого в 1946 році. У 1950 році М. Дінгуолл і К. Нілл була описана сімейна (у двох братів) форма захворювання, але ці дослідниці вказали на пріоритет Коккейна у вивченні цього стану. На сьогоднішній день відомо, що синдром Коккейна є рідкісним генетичним захворюванням, яке стосується групи патологій, зумовлених порушенням процесів репарації ДНК. Ця патологія з рівною часткою ймовірності вражає як хлопчиків, і дівчаток, середня тривалість життя хворих становить 10-20 років. Є кілька різновидів синдрому Коккейна, які викликані мутаціями різних генів та відрізняються між собою клінічним перебігом захворювання. Зустрічається патології через її рідкість нині невідома.

Синдром Коккейна одна із багатьох спадкових захворювань, причина яких у порушенні процесів репарації ДНК. В умовах здорового організму різноманітні дефекти генетичного матеріалу, що виникають в процесі реплікації або під впливом факторів, що ушкоджують (вільних радикалів, ультрафіолетового та іонізуючого випромінювань), усуваються численними захисними системами. При цій патології через генетичні мутації певних генів відбувається утруднення цих процесів, внаслідок чого виникають різні вади розвитку. Однак багато аспектів патогенезу синдрому Коккейна в даний час залишаються слабо вивченими та неясними. Наприклад, немає загальноприйнятого пояснення, чому при цьому захворюванні найсильніше страждає нервова система. Також незрозуміло, чому порушення процесів репарації ДНК у разі не супроводжуються високим ризиком розвитку онкологічних захворювань.

Виявлено кілька генетичних різновидів синдрому Коккейна – за різними даними, кількість типів цієї патології становить від 3 до 5. Така невизначеність обумовлена ​​тим фактом, що 4 та 5 типи асоційовані з пігментною ксеродермою – дерматологічним захворюванням, в основі якого також лежать порушення відновлення молекул ДНК. І якщо одні лікарі-генетики відносять їх до типу XP-CS (ксеродерма-синдром Коккейну), інші фахівці вважають ці варіанти патології ускладненим варіантом пігментної ксеродерми. Окремі різновиди захворювання відрізняються один від одного етіологією (генами, в яких відбулися мутації) та особливостями клінічного перебігу, але вони мають аутосомно-рецесивний характер успадкування:

1. Синдром Кокейну тип 1 – Історично описаний першим і найвідоміший (класичний) варіант захворювання, зумовлений мутацією ген ERCC8. Він розташовується на 5 хромосомі і кодує послідовність однойменного білка, що зв’язується з рядом ферментів, що беруть участь у репарації ДНК (протеїни CSB, р44).

2. Синдром Кокейну тип 2 – Найбільш поширена форма захворювання, що протікає важче, ніж класичний варіант. Причиною цього різновиду патології є мутації гена ERCC6, розташованого на 10 хромосомі і кодує білок CSB (протеїн синдрому Коккейна В). Цей протеїн відіграє центральну роль у процесах репарації ДНК, зокрема порушення при першому типі захворювання опосередковано пов’язані саме з ним.

3. Синдром Кокейну тип 3 – рідкісний та недостатньо вивчений варіант цієї патології. Ген, мутації якого призводять до її розвитку, на сьогоднішній день не визначено.

4. Синдром Кокейну тип 4 (за іншою класифікацією – пігментна ксеродерма D) – викликається мутаціями гена ERCC2, локалізованого на 19 хромосомі. Продуктом експресії є сигнальний білок XPD, що забезпечує взаємозв’язок між окремими компонентами системи репарації ДНК.

5. Синдром Кокейну тип 5 (пігментна ксеродерма G) – зумовлений дефектом гена ERCC5, який розташовується на 13 хромосомі та кодує фермент ендонуклеазу, що виробляє розріз однониткової молекули ДНК поблизу ділянки її ушкодження. З’ясовано, цей процес особливо бере активну участь у процесі репарації дефектів ДНК, викликаних впливом ультрафіолетового випромінювання.

Незважаючи на генетичну гетерогенність синдрому Коккейна, патогенез цього захворювання (принаймні з його відомих етапів) не має особливих відмінностей у різних форм даної патології. Неврологічні порушення імовірно зумовлені недостатнім розвитком гліальних клітин і, як наслідок, зниженою мієлінізацією нервових волокон. На користь цієї теорії говорить наявність лейкодистрофії та атрофії зорового та слухового нервів при синдромі Коккейна. Шкіра та очі людини часто піддаються впливу ультрафіолетових променів, що входять до складу сонячного світла, тому клітини рогівки, кришталика, шкірних покривів часто ушкоджуються. За відсутності нормально працюючих механізмів репарації ДНК ці ушкодження не усуваються, що призводить до розвитку характерних проявів синдрому Коккейна – помутніння рогівки, катаракти, в’ялої шкіри, що має старечий вигляд.

Прояви синдрому Коккейна можуть виявлятися у різному віці залежно від форми захворювання. Більшість різновидів патології не проявляють себе при народженні та реєструються в перші 2-3 роки життя, але тип 2 є вродженим. В іншому (за винятком середньої тривалості життя) різні варіанти не відрізняються за своїми проявами. Першим симптомом синдрому Коккейна є характерний зовнішній вигляд хворих – у ряді випадків визначається помірна мікроцефалія, тонкий ніс, загострене підборіддя, збільшений розмір вушних раковин. Все це надає особі хворого старече вираження. Відставання дитини у фізичному та інтелектуальному розвитку від однолітків при синдромі Коккейна також яскраво виражене, розвивається карликовість із диспропорційними довгими кінцівками. Виникають контрактури суглобів та атрофія підшкірної жирової клітковини, тому хворі виглядають худорлявими.

Стан шкіри пацієнтів із синдромом Коккейна залежить від того, наскільки часто вона піддається впливу ультрафіолетових променів без захисних засобів. Відразу після інсоляції виникає опік шкіри, іноді з утворенням пухирів, надалі визначається гіперпігментація, телеангіектазії, в’ялість та старечий вид шкірних покривів. Дерматологічні прояви особливо сильно виражені при 4 та 5 типах синдрому Кокейну. Поширеними симптомами цього захворювання є нейросенсорна приглухуватість, помутніння кришталика та рогівки, відшарування сітківки або атрофія зорового нерва, що веде до розвитку сліпоти. У хворих на синдром Коккейну легко розвивається артеріальна гіпертензія та атеросклероз, що, у свою чергу, призводить до численних вторинних уражень різних органів, головним чином серця та нирок. Тривалість життя при більшості форм захворювання становить не більше 12 років, вкрай рідко хворі доживають до 20. Найважчий 2 тип синдрому Коккейна найчастіше призводить до смерті у віці до 7 років.

Діагностика синдрому Коккейна ґрунтується на результатах загального огляду хворого, комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії голови, молекулярно-генетичного аналізу, а також низки специфічних тестів (біопсія литкового нерва, визначення активності репарації ДНК та рівня гормонів тимусу). При огляді виявляють характерний вигляд, атрофічні зміни шкіри, диспропорційну карликовість, ознаки розумової відсталості. Також вказувати на наявність синдрому Кокейна можуть патології зору (ювенільна катаракта, сліпота), приглухуватість, контрактури суглобів, судомні напади та інші неврологічні порушення.

Магнітно-резонансна томографія при синдромі Коккейна виявляє лейкодистрофію (порушення структури білої речовини), практично завжди визначаються кальцинати у різних структурах головного мозку. Гістологічне вивчення тканин литкового нерва виявляє вади мієлінізації нервових волокон. У хворих на синдром Коккейна спостерігається зниження рівня гормонів тимусу, підвищення артеріального тиску та атеросклероз судин різних органів. Специфічний тест визначення активності процесів репарації ДНК свідчить про наявність дефектів у цій системі. Остаточно підтвердити діагноз може молекулярно-генетична діагностика методом прямого секвенування асоційованих із захворюванням генів. З допомогою цього сучасної генетики можлива також пренатальна діагностика синдрому Коккейна.

Специфічного лікування синдрому Коккейна на сьогоднішній момент не існує, всі терапевтичні заходи зводяться до підтримуючих та паліативних процедур. Поліпшити зір у разі катаракти або помутніння рогівки можна за допомогою хірургічного втручання. Фізіотерапія та лікувальна гімнастика дозволяють знизити вираженість контрактур суглобів. При синдромі Коккейна необхідно використовувати сонцезахисні окуляри та спеціальні креми, що затримують ультрафіолетове випромінювання при кожному виході на вулицю – це дозволить зменшити порушення. Артеріальна гіпертензія та атеросклероз лікуються традиційними гіпотензивними та антисклеротичними препаратами, для поліпшення роботи нервової системи призначають ноотропні засоби.

Прогноз та профілактика синдрому Кокейну

Прогноз синдрому Коккейна несприятливий, тому що патологічні порушення при цьому захворюванні неухильно прогресують, призводячи до смерті хворого віком від 5 до 15 років, іноді дещо раніше чи пізніше. Підтримуюча терапія та паліативні заходи здатні дещо покращити якість життя пацієнта, але не здатні загальмувати розвиток патології. Основна причина летального результату при синдромі Коккейна – атеросклероз та гіпертензія із супутніми вторинними порушеннями (інсульти, інфаркти, серцева або ниркова недостатність). Хворі з цією патологією вимагають ретельного догляду через розумову відсталість та інші прояви захворювання. Профілактика синдрому Коккейна проводиться шляхом медико-генетичного консультування батьків перед зачаттям дитини та пренатальної діагностики цього захворювання. Профілактичні заходи особливо виправдані у випадках, коли в родичів були випадки народження дітей із цією патологією.