Синдром Корнелії де Ланге

Синдром Корнелії де Ланге – це генетично опосередковане мультисистемне захворювання, що включає множинні аномалії розвитку та олігофренію. Фенотипові ознаки синдрому представлені мікробрахіцефалією, заниженою лінією росту волосся, тонкими зрослими бровами, широким запаленим переніссям, мікрогенією та ін. Характерна низькорослість, можливі вроджені вади (ВПС, сечостатеві аномалії, пілоростеноз, діафрагмальна грижа). При діагностиці враховуються клінічні критерії та результати генетичного тестування. Діти з цією патологією потребують симптоматичної терапії, дефектологічної допомоги.

Синдром, що характеризується комплексом стигм дизембріогенезу, вадами розвитку та розумовою неповноцінністю, був описаний у 1916 р. доктором медицини В. Брахманом. Однак свою офіційну назву захворювання отримало на честь педіатра з Амстердама Корнелії де Ланге, яка докладно описала відразу два клінічні спостереження в 1933 р. нанизм». Патологія реєструється з частотою 1:10000-1:30000, поширеність не має географічних, расових та гендерних відмінностей.

Синдрому властива генетична неоднорідність, на даний момент відомо три гени, відповідальні за цю патологію. Близько 50% описаних випадків пов’язані з дефектами в гені NIPBL, що кодує білок делангин (5p13.2), близько 5% – з мутаціями гена когезинового комплексу SMC1A (Xp11.22). Один відомий випадок асоційований з порушенням іншої субодиниці когезину, що кодується SMC3 (10q25). Приблизно в 40% спостережень синдром Корнелії де Ланге викликається невідомими мутаціями, які ще належить обчислити.

Більшість мутацій NIPBL є знову виниклими, тому частіше хворі діти народжуються від генетично здорових батьків. Однак відомі спостереження сімейних випадків з аутосомно-домінантним наслідуванням. Ген SMC1A розташований на статевій Х-хромосомі – при його дефектах успадкування зчеплене зі статтю (хворіють чоловіки, жінки виступають гетерозиготними носіями).

Фактори ризику

Спонтанні патологічні зміни генетичного матеріалу можуть бути зумовлені такими факторами:

• інтоксикаціями та інфекціями вагітної, перенесеними у першому триместрі;
• ендокринопатії вагітної;
• лікарським (у т. ч. цитостатичним), радіаційним впливом на плід;
• близьким шлюбом;
• пізніми пологами (у жінок старше 35 років).

За відсутності генних мутацій у батьків ризик повторного народження дитини із синдромом Брахмана де Ланге в одній сім’ї дорівнює 2-5%.

Молекулярна основа патології становить порушення функціонування білків когезинового комплексу. Когезини грають найважливішу роль процесі клітинного поділу. Вони розташовуються всередині хромосоми, зчіплюючи та утримуючи між собою дві сестринські хроматиди. Інші, не менш важливі функції когезину – це репарація ДНК та регуляція експресії генів.

Очевидно, вплив різних мутагенних чинників у критичні періоди призводить до неправильного поділу клітин та закладення органів. Патологоанатомічне дослідження виявляє значні зміни головного мозку: аплазію оперкулярної кори, недорозвинення роландової борозни, запізнювальну мієлінізацію та мієлодегенерацію. Також виявляються вади розвитку нирок, надниркових залоз, гонад, серця, гіпоплазія тимусу.

За ступенем вираженості фенотипічних проявів виділяють два варіанти синдрому Корнелії де Ланге. Вони відрізняються як проявом зовнішньої симптоматики, і вітальним прогнозом:

• класичний: значна затримка розвитку плода, грубі вади розвитку та виражена розумова неповноцінність;
• доброякісний: лицьові та скелетні аномалії без грубих вад внутрішніх органів, прикордонна ЗПР. Дефекти генів SMC3 та SMC1A корелюють з доброякісним перебігом синдрому.

Фізичний розвиток

Немовлята із синдромом Корнелії де Ланге народжуються з низькими росто-ваговими показниками: середня маса становить 2100-2300 р. Вони малоактивні, рідко висловлюють свої потреби криком. З перших днів відзначається мляве ссання грудей, часті відрижки, диспепсичні розлади. Такі проблеми нерідко змушують годувати дитину через назогастральний зонд чи гастростому. Діти часто страждають на рецидивуючі респіраторні інфекції. Фізичний та психомоторний розвиток відстає від вікової норми.

Фенотипові ознаки

Зовнішній вигляд дитини дуже своєрідний. Перелічені черепно-лицеві дисморфії входять до основних критеріїв при діагностиці патології:

• аномалії черепа та лицьового скелета: мікро- та брахіцефалія, готичне небо, піднебінні ущелини, мікрогнатія;
• риси обличчя: тонкі брови, що зрослися, довгі вії, широка перенісся з сідлоподібною деформацією і широкими ніздрями, низько посаджені вуха, тонкі губи з опущеними вниз куточками;
• аномалії шкіри та її придатків: на голові – густе волосся з низькою лінією росту, на тілі – гіпертрихоз, мармурова шкіра.

Скелетні аномалії

Пацієнти мають лійкоподібну грудну клітину, коротку шию. В області хребетного стовпа можуть бути такі дефекти, як Spina bifida, люмбалізація або сакралізація хребців. Присутня гіпоплазія кистей та стоп, дефекти розвитку пальців (клинодактилія, синдактилія, олігодактилія), суглобові контрактури, дисплазія та вроджений вивих стегна. Відставання у зростанні зберігається і в дорослому віці: чоловіки з амстердамським нанізмом мають зріст близько 156 см, жінки – 131 см.

Неврологічні та психопатологічні проблеми

Хворі з класичною формою синдрому Корнелії де Ланґе мають інтелектуальні порушення у ступені імбетильності або глибокої дебільності. При м’якій формі інтелектуальний дефект виражений нерізко – хворі мають діагноз ЗПР. У чверті пацієнтів епізодично відзначається судомний синдром.

Поведінкові особливості представлені синдромом гіперактивності, тривожністю, ознаками ДКР. Відзначається агресивність стосовно оточуючих, аутоагресія та самоушкоджуюча поведінка, стереотипні дії. Мовні розлади мають системний характер, страждає вербальна комунікація, при піднебінних ущелинах виникає ринолалія.

Зорові порушення

Найпоширенішими проблемами з боку зорової системи виступають міопія, птоз століття, блефарит. Рідше діагностується косоокість, мікрокорнеа, у поодиноких спостереженнях виявлено катаракту та глаукому. При тяжкому варіанті синдрому Корнелії де Ланге високий ризик відшарування сітківки та атрофії зорового нерва.

Пороки внутрішніх органів

Майже в половині випадків синдрому супроводжують вроджені кардіальні вади: дефекти перегородок серця (аортолегеневі, міжшлуночкові, міжпередсердні), коарктація аорти, зошита Фалло. Аномалії розвитку шлунково-кишкового тракту найчастіше представлені гастроезофагеальним рефлюксом (90%), може виявлятися діафрагмальна грижа (2%), пілоростеноз (4%), незавершений поворот кишечника (10%). Частими патологіями сечостатевої системи виступають полікістозна або підковоподібна нирка, гідронефроз, дворога матка, неопущення яєчок, гіпоспадія. Характерна затримка статевого розвитку.

Тяжкі варіанти синдрому асоційовані з вадами розвитку, несумісними з життям, і загибеллю новонароджених незабаром після народження. При більш м’якій течії гальмувати розвиток дитини можуть рецидивні синусити, отити з подальшим розвитком кондуктивної приглухуватості. На тлі гастроезофагеального рефлюксу нерідко виникає анемія, аспіраційна пневмонія, стеноз стравоходу, іноді стравохід Барретта, аденокарцинома. У побутовому плані пацієнти із синдромом Корнелії де Ланге потребують догляду, всебічної допомоги. Їм потрібне спеціальне навчання та дефектологічний супровід.

При народженні діагностична гіпотеза про наявність у дитини синдрому Корнелії де Ланге може бути висунута на підставі дефектів, що візуально визначаються. Новонароджений має бути оглянутий неонатологом, дитячим кардіологом, хірургом, неврологом. У плановому порядку проводяться консультації щелепно-лицьового хірурга, ендокринолога, ортопеда, логопеда. Діагностична тактика включає:

1. Антропометрію. При народженні та протягом усього раннього дитинства проводиться регулярний вимір довжини (зростання), маси тіла, кола голови. Всі антропометричні показники знаходяться нижче за вікові норми (<5 перцентиля).
2. Обстеження серцево-судинної системи. Виявити наявність серцевих вад дозволяє ЕхоКС, ЕКГ. При необхідності можуть знадобитися інвазивні дослідження: катетеризація серця, вентрикулографія та ін.
3. Обстеження ШКТ. Для виявлення ГЕРХ та морфологічних змін стравоходу показана ЕГДС під наркозом. З метою виключення можливих аномалій кишечника необхідна рентгенографія з барієм.
4. Психоневрологічну діагностику. При первинному огляді визначаються рефлекси, тонус м’язів, рівень психомоторного розвитку. Надалі досліджується НСГ, ЕЕГ, виконується рентгенографія кісток черепа, МРТ мозку.
5. Інші обстеження. З метою виявлення аномалій органів здійснюється УЗД черевної порожнини, нирок, геніталій. Обов’язковою є перевірка функції зору (рефрактометрія, офтальмоскопія, біомікроскопія), слуху (отоскопія, аудіограма, слухові ВП). За допомогою рентгену кісток та хребта виявляються скелетні аномалії.
6. Молекулярне випробування. Генодіагностика синдрому передбачає консультування сім’ї генетиком із проведенням каріотипування хворої дитини, пошуком мутацій у генах NIPBL, SMC1A.

Виявлення синдрому можливе на допологовому етапі в рамках пренатального УЗД-скринінгу та фетометрії плода. Ехографічними маркерами патології є ЗВУР, особливості черепа, аномалії кінцівок. За допомогою УЗД можуть бути виявлені ВВС, діафрагмальна грижа та інші аномалії органів плода.

Диференційна діагностика

При проведенні обстеження необхідно виключити інші захворювання, що мають схожі фенотипічні риси:

Тактика залежить від комплексу виявлених вад, ступеня їхнього впливу на якість життя дитини, її соціалізацію. Насамперед здійснюється лікування тих патологій, які можуть призвести до дестабілізації стану:

• Шлунково-харчовий рефлюкс: розробка дієти, прийом антацидів та H2-гістаміноблокаторів, за показаннями – фундоплікація.
• Пороки серця: ушивання/пластика дефектів перегородок, дилатація або резекція коарктації аорти, корекція зошита Фалло.
• Неврологічні порушення: прийом протисудомних препаратів, анксіолітиків, СІЗЗС, лікування середовищем.
• Аномалії сечостатевої системи: орхіпексія, корекція гіпоспадії, пластика гідронефрозу, корекція міхурово-сечовідного рефлюксу.
• Ущелини неба: уранопластика, велофарінгопластика.
• Скелетні аномалії: лікувальна фізкультура, масаж, фізіотерапія з метою запобігання суглобовим контрактурам.

Корекція приглухуватості проводиться за допомогою слухових апаратів, аномалій зору – з використанням окулярів, апаратних методик. До програми педагогічного супроводу дитини обов’язково включаються заняття з дефектологом, психологом, логопедом. Терапія гормоном росту є неефективною.

Через велику кількість аномалій розвитку середня тривалість життя осіб із синдромом Корнелії де Ланге нижча, ніж у популяції. Проте за сприятливому варіанті пацієнти можуть дожити до 50-60 років. Хворим потрібна соціально-психологічна підтримка, трудова реабілітація, допомога у самообслуговуванні. Внаслідок наявного імунодефциту критично важливим є запобігання інфекціям.

Профілактика генетичного синдрому вимагає виключення кровноспоріднених шлюбів та відповідального планування вагітності. Вагітним обов’язковим є проходження лабораторного та ультразвукового скринінгу, а при необхідності – інвазивної пренатальної діагностики.