Синдром Кріглера-Найяра

Синдром Кріглера-Найяра – генетичне захворювання з класу ферментопатій, що характеризується порушенням однієї з ланок процесу знешкодження та виведення білірубіну – кон’югації. Симптомами цього стану є жовтяниця печінкового генезу та тяжкі неврологічні порушення, які можуть призвести до летального результату ще в дитячому віці. Діагностика синдрому Криглера-Найяра проводиться за допомогою біохімічних проб та визначення рівня некон’югованого білірубіну в плазмі, а також молекулярно-генетичними методиками. Специфічного лікування захворювання не існує (за винятком трансплантації печінки), терапія зводиться до збільшення руйнування та елімінації білірубіну з організму (гемосорбція, фототерапія, плазмаферез, прийом барбітуратів).

Синдром Криглера-Найяра – тяжке генетичне захворювання, що характеризується порушенням зв’язування білірубіну з глюкуроновою кислотою, що є ключовим етапом його знешкодження та виведення з організму. Вперше це захворювання було описано у 1952 році двома американськими педіатрами – Джоном Кріглером та Віктором Найяром. Подальше вивчення синдрому Криглера-Найяра показало, що цей стан має генетичну природу та аутосомно-рецесивний характер успадкування, крім того, вдалося виявити два клінічні різновиди цієї патології. Захворювання досить рідкісне, тому точні цифри народження не визначені – більшість дослідників вважає, що вона знаходиться на рівні 1:1 000 000. Статевий розподіл хворих на синдром Криглера-Найяра не має особливостей, захворювання з однаковою частотою вражає як хлопчиків, так і дівчаток. У лікуванні цього стану вкрай важлива рання (в ідеалі – пренатальна) діагностика, оскільки від своєчасності розпочатої терапії дуже залежить прогноз захворювання і якість життя хворого.

Синдром Криглера-Найяра відносять до класу ферментопатій (за іншою класифікацією – до групи некон’югованих гіпербілірубінемій), причина цього захворювання криється у недостатності уридиндифосфатглюкуронідази 1, функцією якої є зв’язування білірубіну з двома молекулами глюкуронової кислоти. Через війну цього біохімічного процесу білірубін стає здатним розчинятися у питній воді, виводитися у складі жовчі і, головне, значно падає його токсичність. При синдромі Криглера-Найяра цей процес різко уповільнений або зовсім не відбувається, внаслідок чого виникає затримка елімінації білірубіну з організму і його накопичення.

Білірубін має виражену нейротоксичність, при підвищенні концентрації в крові ця речовина починає відкладатися в тканинах шкірних покривів і слизових оболонок, призводячи до розвитку жовтяниці. Коли концентрація білірубіну перевищує певний поріг, з’єднання починає проникати через гематоенцефалічний бар’єр у головний мозок, що призводить до важкої енцефалопатії (особливо ушкоджуються базальні ядра). За відсутності лікування хворі на синдром Криглера-Найяра гинуть від численних неврологічних розладів і наростаючої печінкової коми.

Причиною низької активності уридиндифосфатглюкуронідази є мутації гена UGT1A1, який розташовується на 2-й хромосомі, відповідає за амінокислотну послідовність та виділення цього ферменту. Крім синдрому Криглера-Найяра дефекти цього гена можуть призводити до інших порушень білірубінового обміну спадкового характеру – синдрому Жильбера, транзиторної неонатальної білірубінемії сімейного типу. Механізм успадкування мутацій гена UGT1A1 при синдромі Криглера-Найяра аутосомно-рецесивний. При цьому описано кілька варіантів можливого пошкодження цього гена, які призводять до різного перебігу захворювання.

В даний час описані дві основні клінічні форми синдрому Криглера-Найяра, які в основному відрізняються між собою тяжкістю проявів і прогнозом захворювання. Це зумовлено типом генетичного дефекту UGT1A1. Перший тип захворювання (СКН-1) викликається міссенс-мутаціями, що призводять до появи неповноцінного ферменту, що має сигнальну послідовність амінокислот, характерну для білків, що піддаються внутрішньоклітинній утилізації. Таким чином, при цій формі дефект гена вражає діючі ділянки (екзони), що викликає розвиток патології у гомозигот. Незабаром після свого утворення уридиндифосфатглюкуронідаза 1 руйнується і кон’югації білірубіну не відбувається зовсім.

Синдром Криглера-Найяра 1-го типу характеризується важким та стрімким перебігом – перші ознаки гіпербілірубінемії у вигляді жовтяниці виявляються вже за кілька годин після народження. Згодом до них приєднуються неврологічні порушення – ністагм, судомні напади, іноді виникає опистотонус. Жовтяниця зберігається протягом усього життя дитини, її розумовий розвиток різко відстає від такого у однолітків, симптоми захворювання неухильно наростають навіть при інтенсивному лікуванні. Зазвичай хворі на синдром Криглера-Найяра 1-го типу помирають протягом першого року життя через інтоксикацію білірубіном і ураження базальних підкіркових ядер (ядерна енцефалопатія).

Причиною синдрому Криглера-Найяра 2-го типу також є міссенс-мутації гена UGT1A1, проте вони можуть виникати як в послідовності, що кодує (екзонах), так і в промоторі – ділянці, що відповідає за експресію даного гена. У більшості хворих на СКН-2 спостерігається наявність на одній хромосомі дефекту екзону, на іншій – промотора, тобто такі особи є компаунд-гетерозиготами. Результатом порушення є продукція дефектної форми ферменту уридиндифосфатглюкуронідази, яка не руйнується, але має знижену (на рівні 20-25% норми) функціональну активність. Тому синдром Криглера-Найяра 2-го типу характеризується менш тяжкою клінічною картиною та більш сприятливим прогнозом.

У перші місяці і навіть роки життя хворих на синдром Криглера-Найяра цього типу нерідко проявляється лише незначною жовтяницею, за відсутності лікування до підліткового періоду можуть розвиватися неврологічні відхилення. У ряді випадків, особливо при правильно призначених терапевтичних заходах, жодних порушень з боку центральної нервової системи немає зовсім. Прояви жовтяниці різного ступеня вираженості у хворих на синдром Криглера-Найяра 2-го типу можуть зберігатися протягом усього життя і нерідко розцінюються як індикатор ускладнень та погіршення стану пацієнта. З віком іноді з’являється ністагм, можуть реєструватися судомні напади, проте перебіг та вираженість симптомів захворювання повністю залежать від якості лікування та виконання рекомендацій фахівців.

Діагностика синдрому Криглера-Найяра проводиться на підставі даних загального огляду дитини, біохімічних досліджень крові, жовчі та сечі, молекулярно-генетичних аналізів. При огляді виявляється жовтяниця, що виникла у перші години (при СКН-1) або місяці (СКН-2) життя, ознаки неврологічних порушень (опистотонус, ністагм, тривале збереження транзиторних рефлексів). У хворих на 2-й тип синдрому Криглера-Найяра неврологічні розлади можуть реєструватися у дорослому віці, тоді як у дітей спостерігається тільки жовтяниця. Також з віком можуть приєднуватись такі прояви, як нейросенсорна глухота або хореоатетоз.

При біохімічному дослідженні крові виявляється непряма гіпербілірубінемія (аж 200-350 мкмоль/л), відсутність (при синдромі Криглера-Найяра 1-го типу) або різке зниження концентрації прямого білірубіну. Кон’югована фракція цієї сполуки відсутня у жовчі при СКН-1 і присутня у незначних кількостях при СКН-2. Фенобарбіталова проба при синдромі Криглера-Найяра позитивна лише у разі наявності уридиндифосфатглюкуронідази, тобто при СКН-2. Вивчення концентрації некон’югованого білірубіну у сечі показує його збільшення. Молекулярно-генетична діагностика синдрому Криглера-Найяра виробляється лікарем-генетиком – він здійснює пряме секвенування послідовності гена UGT1A1 з метою виявлення мутацій. При обтяженої цього захворювання спадковості у батьків може здійснюватися пренатальна діагностика патології. Диференціальний діагноз слід проводити зі звичайною транзиторною жовтяницею новонароджених та синдромом Жильбера.

Специфічного чи етіотропного лікування синдрому Криглера-Найяра на сьогоднішній день не існує, всі терапевтичні заходи призначаються для прискорення розпаду білірубіну, його виведення з організму та захисту ЦНС. Особливих відмінностей у терапії 1-го або 2-го типу захворювання немає (за винятком активізації мікросомального окислення барбітуратами, яка не виробляється при 1-му типі), проте при СКН-1 лікування лише незначно відтягує настання летального результату. Найрадикальнішим методом лікування синдрому Криглера-Найяра в даний час є операція з алотрансплантації печінки від родича або генетично подібного донора – у цьому органі відбувається утворення уридиндифосфатглюкуронідази.

Синдром Криглера-Найяра 2-го типу лікують призначенням помірних доз барбітуратів для активації окислення білірубіну та збільшення утворення необхідного ферменту. Крім того, показано плазмаферез, гемосорбцію, замісне переливання крові – всі ці процедури спрямовані на видалення некон’югованого білірубіну з організму. Непогані результати у хворих на синдром Криглера-Найяра дає фототерапія – опромінення шкірних покривів призводить до часткового руйнування білірубіну та звільнення рецепторів тканин для нових порцій цього токсину, що знижує його концентрацію в крові. Правильний питний режим та підвищене споживання рідини прискорює виведення токсину з організму, тому слід уникати зневоднення. Необхідний постійний моніторинг рівня цієї речовини в плазмі крові, особливо небезпечною вважається її кількість понад 300-340 мкмоль/л – при такій концентрації білірубін стає здатним проникати через гематоенцефалічний бар’єр.

Прогноз синдрому Криглера-Найяра 1-го типу виключно поганий – через повну відсутність активності ферменту уридиндифосфатглюкуронідази 1 хворі помирають протягом першого року життя через ускладнення ядерної енцефалопатії. Перебіг СКН-2 залежить від таких факторів, як вираженість проявів, своєчасність діагностики та початку лікування, дотримання рекомендацій фахівців, наявності або відсутності супутніх захворювань. У більшості випадків прогноз щодо сприятливий – хворі на синдром Криглера-Найяра 2-го типу можуть прожити до похилого віку, з характерних проявів патології їх може турбувати лише жовтяниця. Профілактика цього стану можлива лише в рамках консультації генетика для батьків, які мають обтяжену спадковість із цього захворювання, а також за допомогою пренатальної діагностики.