Синдром Крузона

Синдром Крузона – рідкісне генетичне захворювання, що супроводжується прогресуючими деформаціями лицьової та мозкової частини черепа та краніосиностозом з розвитком супутніх порушень. Симптомами цього стану є зміна форми голови (брахіцефалія, скафоцефалія, тригоноцефалія), гачкоподібний ніс, гіпоплазія середньої третини особи, порушення зору та слуху. Діагностика синдрому Крузона здійснюється на підставі зовнішніх проявів захворювання, рентгенологічних даних, молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цієї патології немає, використовуються паліативні і симптоматичні заходи, зокрема хірургічного характеру.

Синдром Крузона (краніофасціальний дизостоз 1 типу) – генетичне захворювання, що характеризується порушенням процесів окостеніння та розвитку елементів скелета лицевого та мозкового черепа. Вперше цей стан було описано у 1912 році французьким педіатром О. Крузоном, відтоді синдром носить його ім’я. Механізм успадкування синдрому Крузона – аутосомно-домінантний, проте захворювання часто зумовлене спонтанними мутаціями. Патологія зустрічається досить рідко – приблизно 1,6 випадків на 100 000 новонароджених, при цьому цим синдромом обумовлено майже 5% від усіх вад розвитку, що супроводжуються черепним дизостозом. Довгий час вважалося, що цей стан має два різновиди – звичайний і супроводжується шкірними порушеннями (гіперкератоз, акантоз), але з урахуванням сучасних даних фахівці в галузі генетики встановили, що синдром Крузона з чорним акантоз (CAN) є окремим спадковим захворюванням. У той же час, патогенез його розвитку аналогічний класичній формі захворювання, саме цим пояснюється значна схожість симптомів. Стан з однаковою ймовірністю вражає як хлопчиків, і дівчаток.

Класичний варіант синдрому Крузона обумовлений мутаціями гена FGFR2, розташованого на 10 хромосомі – він кодує амінокислотну послідовність рецептора до фактору росту фібробластів 2. Даний ген має значний розмір і велику кількість екзонів, що знижує його стабільність – в ньому часто розвиваються дефекти, що призводять до численності захворюванням, які в основному вражають елементи скелета. Так, окрім синдрому Крузона, мутації FGFR2 можуть бути причиною синдромів Апера, Сетре-Чотзена, Біра-Стівенсона, синдрому Пфайффера та багатьох інших патологій. Генетичні дослідження показали, що краніофасціальний дизостоз 1-го типу здатні викликати більше 35 мутацій вищезгаданого гена, в основному вони локалізовані в ділянці 7 та 9 екзонів.

Практично всі дефекти гена FGFR2 відносяться до міссенс-мутацій, тобто провокують зміну структури білка, що кодується. Зміна конформації рецептора до фактору росту фібробластів 2 порушує міжклітинні взаємодії у сполучних тканинах черепа, головним чином кістковій та хрящовій. Це призводить спочатку до накопичення фібробластів в області міжкісткових швів, а потім до активізації процесів окостеніння, що є причиною провідного прояву синдрому Крузона – черепного синостозу. Деякі дослідники вважають, що дані генетичні дефекти впливають також на ембріональний розвиток структур першої зябрової дуги – до них відносять щелепи та частково елементи середньої третини особи. Саме цим пояснюється гіпоплазія щелеп, особливо нижньої при синдромі Крузона.

Причини синдрому Крузона із чорним акантозом дещо інші – він викликається мутаціями гена FGFR3, локалізованого на 4 хромосомі. Продуктом його експресії також є рецептор до фактору росту фібробластів, лише 3 типи (на відміну від 2 типу, що є продуктом гена FGFR2). З’ясовано, що тільки одна мутація цього гена є причиною синдрому Крузона з характерними шкірними проявами – Ala391Glu. Це також міссенс-мутація, що змінює структуру білка-рецептора. Патогенез захворювання практично не відрізняється від класичного варіанта. Зміни обличчя та черепа при синдромі Крузона з чорним акантозом аналогічні попередньому типу, проте до них приєднуються гіперкератоз різних ділянок шкіри та акантоз, нерідко спостерігаються численні родимки.

Прояви синдрому Крузона можна помітити вже при народженні дитини, проте найбільш вираженими вони стають протягом 3-4 років життя. Найхарактернішим симптомом захворювання є краніосиностоз, який може розвиватися на вінцевому або стрілоподібному (набагато рідше) шві, міцно з’єднуючи кістки та зупиняючи нормальне зростання голови. Відразу після народження перші ознаки синостозу можуть бути стертими, але завжди спостерігається гіпертелоризм, прогнання нижньої щелепи, зміна форми носа на кшталт «дзьоба папуги», незначний екзофтальм через зменшений розмір очниць, низьке розташування зовнішнього слухового проходу. Іноді при синдромі Крузона виявляється синдактилія пальців, у разі необхідно проводити диференціальну діагностику з синдромом Апера. У деяких хворих виявляється атрезія хоан, що утруднює дихання, а також гідроцефалія, що ще більше ускладнює перебіг захворювання за рахунок різкого зростання внутрішньочерепного тиску.

Особливістю синдрому Крузона є неминучий прогрес захворювання, особливо щодо форми черепа. Через утворення міцного синостозу і зростання розмірів головного мозку, що триває, форма голови змінюється, виникає брахіцефалія або «баштовий череп» – залежно від того, за яким швом відбулося зрощення. При синдромі Крузона в області кісток черепа, що зрослися, також можуть утворюватися екзостози. Така деформація призводить і до ураження органів зору – спочатку виникає косоокість, що розходиться, потім екзофтальм сильно прогресує аж до випадання очних яблук з орбіти. Нерідко синдром Крузона супроводжується розладами слуху через порушення структури піраміди скроневої кістки – її порожнини зменшено у розмірах, деякі з них можуть бути відсутніми, нерідко це призводить до повної глухоти. Спостерігаються зміни і з боку нервової системи, виявляються наростаючі ознаки розумової відсталості (за відсутності паліативних заходів), симптоми підвищення внутрішньочерепного тиску (головний біль, блювання), судомні напади.

Синдром Крузона із чорним акантозом характеризується аналогічними змінами з боку обличчя та черепа. При цьому деякі дослідники відзначають, що дана форма захворювання протікає загалом важче та характеризується підвищеною частотою ускладнень. Так, атрезія хоан, що досить рідко розвивається при класичному різновиді краніофасціального дизостозу 1 типу, у разі синдрому Крузона з чорним акантозом реєструється майже у половини хворих. Крім того, у пацієнтів спостерігаються сильно виражені порушення шкіри – гіперкератоз (розростання бородавок, гіпертрофія шкіри), посилена пігментація. Основна локалізація шкірних проявів при синдромі Крузона з чорним акантозом – області колінних та ліктьових згинів, шия, живіт, носогубні складки, зона навколо очей. Також для цього захворювання характерна наявність великої кількості невусів (родинок), часто розвиваються гіпертрофічні слабо пігментовані рубці та шрами.

Виявлення синдрому Крузона можливе на етапі пренатального розвитку, одразу після народження або у перші роки життя хворого. Для цього застосовують рентгенологічні методики, загальний огляд, молекулярно-генетичні аналізи. Допоміжну роль діагностиці синдрому Крузона грають такі методи, як офтальмологічний огляд, дослідження слуху, оцінка інтелектуального та психічного розвитку. При огляді дітей визначаються низько посаджені вуха, гіпоплазія середньої третини особи, екзофтальм. У хворих на синдром Крузона старшого віку до цих проявів приєднуються косоокість, що розходиться, ослаблення слуху аж до повної глухоти, зміна форми черепа. На рентгенографії черепа реєструється синостоз в області вінцевого, стрілоподібного або лямбдоподібного швів, можливе виявлення екстостів та сплощеної форми очних ямок.

Томографія піраміди скроневої кістки при синдромі Крузона виявляє порушення формування зовнішнього слухового проходу (атрезію або стеноз) та інших порожнин, іноді спостерігається відсутність барабанної порожнини. Турецьке сідло дещо розширене, можуть утворюватися додаткові дрібні навколоносові синуси. Молекулярно-генетична діагностика синдрому Крузона проводиться лікарем-генетиком і при класичній формі захворювання зводиться до автоматичного секвенування 7 та 9 екзонів гена FGFR2 з метою виявлення мутацій. За наявності шкірних проявів (гіперкератозу, бородавках, множинних родимках) має сенс проводити пошук мутації Ala391Glu у гені FGFR3. Для обох форм синдрому Крузона можлива пренатальна генетична діагностика, ультразвукові методики, як правило, малоефективні.

Якогось специфічного лікування синдрому Крузона на сьогоднішній момент не існує, застосовують лише паліативні заходи. До них відносять хірургічні втручання з ремоделювання форми черепа та усунення синостозів – такі процедури необхідно починати якомога раніше і надалі проводити ще кілька разів у міру зростання голови. Це знижує рівень внутрішньочерепного тиску, що позитивно позначається на розумовому розвитку хворих на синдром Крузона та зменшує ймовірність появи неврологічних порушень. Також за допомогою хірургічних методик створюють штучний блефарофімоз для зниження ступеня екзофтальму та запобігання вивиху очного яблука. При атрезії хоан проводиться їх розширення оперативним шляхом полегшення дихання. Описано техніку радикальних комплексних операцій, спрямованих на усунення більшості лицьових порушень при синдромі Крузона. У разі розвитку шкірних змін для зниження їхньої виразності рекомендується зовнішнє застосування засобів на основі ретиноїдів, іноді призначають кортикостероїди.

Прогноз та профілактика синдрому Крузона

Прогноз синдрому Крузона, як правило, невизначений, багато фахівців оцінюють його як несприятливий. Це пов’язано з тим, що навіть при проведенні всіх симптоматичних і паліативних заходів у хворих все одно наростає косоокість, що розходиться, практично завжди з часом розвивається глухота, гіпоплазія середньої третини особи стає більш вираженою з віком. Тим не менш, багато хворих при відповідному лікуванні та догляді можуть доживати до похилого віку. Через сильне порушення зору та слуху практично завжди відбувається інвалідизація пацієнтів, причиною інвалідності також може стати розумова відсталість. Профілактика синдрому Крузона не розроблена, можливе лише пренатальне визначення патології молекулярно-генетичними методами.