Синдром Лі

Синдром Лі – генетично гетерогенне спадкове захворювання, що характеризується різноманітними порушеннями метаболізму та формування компонентів центральної нервової системи. Симптоми цієї патології, як правило, виявляються ще в ранньому дитинстві, до них відносять м’язову гіпотонію, проблеми із вигодовуванням та затримку психомоторного розвитку. При подальшому прогресуванні захворювання виникають епілептичні напади, гіперкінези, дихальні розлади. Діагностика синдрому Лі здійснюється на підставі даних реального статусу хворого, магнітно-резонансної томографії, молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цієї патології немає, симптоматична терапія лише трохи уповільнює прогресування захворювання.

Синдром Лі (підгостра енцефаломієлопатія, що некротизує) – спадкове нейродегенеративне захворювання центральної нервової системи, яке характеризується раннім початком і неухильним прогресуванням неврологічних порушень. Вперше цей стан був описаний у 1951 році англійським психіатром Денисом Лі, який визначив його як спадковий варіант енцефаломієлопатії. Подальші дослідження показали, що синдром Лі є вкрай гетерогенним станом з погляду етіології – його причиною стають дефекти безлічі генів, розташованих на аутосомах, Х-хромосомі та мітохондріальній ДНК. З цієї причини механізм успадкування захворювання може бути (залежно від характеру мутації) аутосомно-рецесивним, зчепленим зі статтю або мітохондріальним. Через розмаїття генетичних дефектів, що є причиною синдрому Лі, відрізняється і статевий розподіл цього стану, проте, на думку багатьох лікарів-генетиків, можна вважати, що він однаково вражає як хлопчиків, так і дівчаток. Зустрічається орієнтовно 1 випадок на 34-36 тисяч новонароджених.

Причинами розвитку синдрому Лі можуть виступати мутації широкого спектра генів, що розташовані на різних хромосомах. Однак патогенез цього стану приблизно схожий у різних форм патології і найчастіше пов’язаний із порушенням процесів клітинного дихання та функціонування дихального ланцюга мітохондрій. Щодо деяких форм синдрому Лі також відмічено порушення функціонування піруватдегідрогеназного комплексу. Порушення структури білків дихального ланцюга мітохондрій призводить до недостатнього синтезу АТФ, що є основним джерелом енергії у всіх клітинах організму. Нейрони та клітини нейроглії особливо чутливі до нестачі енергії, що стає причиною розвитку різноманітних порушень ще з дитячого віку. Класифікація всіх генетичних дефектів при синдромі Лі заснована на тому, який компонент дихального ланцюга (що представляє собою білковий комплекс) мітохондрій порушений в результаті мутації.

1. Синдром Лі, обумовлений ураженням комплексу 1 (Надн-KoQ-редуктаза). Цей варіант може успадковуватись як аутосомно-рецесивно, так і мітохондріально. Найбільш поширені варіанти захворювання цього обумовлені мутаціями ядерних генів NDUFA10 (розташований на 19-й хромосомі), NDUFS4 і DUFAF2 (5-а хромосома), NDUFS3 (11-а хромосома). Крім того, до розвитку синдрому Лі в результаті ураження мітохондріального комплексу 1 здатні наводити дефекти мітохондріальної ДНК – генів MTND1, MTND2 та MTND3. Результатом цього є порушення початкового етапу перенесення електронів та водню у дихальному ланцюзі, що знижує синтез АТФ.
2. Синдром Лі, викликаний дефектами білків, що входять до мітохондріального комплексу 2 (сукцинат-KoQ-редуктаза). Захворювання цього успадковується лише аутосомно-рецесивно, достовірно вдалося встановити взаємозв’язок між синдромом Лі та мутаціями гена SDHA, локалізованого на 5-й хромосомі. Даний ген кодує субодиницю А сукцинатдегідрогеназного комплексу, при генетичних порушеннях такого типу активність ферменту знижується, що і веде до розвитку захворювання.
3. Синдром Лі, що виникає в результаті порушення структури білків комплексу мітохондріального 3 (KoQН2-цитохром с-редуктаза). До цього різновиду відносять найпоширеніший варіант захворювання, викликаний мутацією гена BCS1L, розташованого на 2-й хромосомі. Розвиток синдрому Лі обумовлено зниженою експресією ферменту убихинон-с-редуктази, що входить до складу мітохондріального комплексу 3. Його виділення регулюється специфічним білком, який кодується геном BCS1L – в результаті мутації отриманий дефектний протеїн не здатний повноцінно виконувати свої функції. Для цього варіанта синдрому Лі характерне аутосомно-рецесивне успадкування.
4. Синдром Лі, зумовлений ушкодженням мітохондріального комплексу 4 (цитохром с-оксидазу). Може бути викликаний як мутаціями ядерних генів (COX10, SCO1), в основному розташованих на 17-й хромосомі, так і пошкодженням мітохондріальної ДНК – це вдалося з’ясувати характером успадкування деяких форм, проте ключові гени поки не визначені.
5. Синдром Лі, спричинений порушенням структури мітохондріального комплексу 5 (АТФ-синтаза). До цього варіанта відносять порівняно рідкісні мутації гена ATPAF2, локалізованого на 17 хромосомі. Внаслідок мутації порушується робота АТФ-синтази, утворення АТФ окислювальним шляхом різко знижується.

Як окремий варіант синдрому Лі часто вказують форму захворювання, обумовлену мутаціями гена PDHA1, який розташований на Х-хромосомі. В результаті успадкування цього типу патології є зчепленим зі статтю – хворіють майже виключно хлопчики, тоді як жінки виступають носіями патологічних генів. Мітохондріальний тип успадкування синдрому Лі також має багато особливостей. Передача патологічних генів походить від матері до потомства і продовжується лише по жіночій лінії. Оскільки кожна мітохондрія має власну молекулу ДНК, у клітині одночасно присутні як «здорові», так і «хворі» органели, а при розподілі клітин (у тому числі і при мейозі в процесі утворення яйцеклітин) розподіл хворих генів виявляється неоднаковим. Жінки із відносно невеликим відсотком «хворих» мітохондрій у клітинах можуть бути фенотипно здоровими, але передавати їх своєму потомству. Неможливо точно передбачити, скільки патологічних мітохондрій отримає дитина таких носіїв, тому ймовірність розвитку синдрому Лі у дітей цих жінок невизначена.

Прояви синдрому Лі зазвичай виникають протягом першого року життя дитини, іноді вони можуть реєструватися у віці 2-5 років, у поодиноких випадках розвиток захворювання починається в підлітковий період. Зазвичай першим проявом патології стає сонливість або навпаки підвищена збудливість дитини, у грудних дітей спостерігається порушення харчування, недобір маси тіла. Надалі синдром Лі призводить до затримки психофізичного розвитку, а в дітей віком старшого віку – до поступової втрати вже набутих навичок. Серед інших неврологічних симптомів захворювання найчастіше відзначаються парези, тремор кінцівок, порушення координації руху, ураження периферичних нервів, зниження сухожильних рефлексів. Надалі можуть реєструватися клонічні судоми та епілептичні напади.

Через нестачу енергії, обумовленого синдромом Лі, страждає як нервова система, а й інші органи з високим споживанням АТФ. У більшості випадків у хворих дітей відзначається м’язова гіпотонія та слабкість. Торкається захворювання та печінка – орган з дуже високим споживанням енергії. У пацієнтів із синдромом Лі нерідко виявляється збільшення печінки, жовтяниця, іноді гепатолієнальний синдром. У міру прогресування патології виникають порушення дихання – воно стає утрудненим, іноді набуває характеру дихання Чейна-Стокса. У ряду хворих з часом розвивається міокардіодистрофія.

Синдром Лі має прогресуючу течію. На термінальних етапах спостерігається ураження органів зору, яке проявляється ністагмом, порушенням сприйняття кольору, косоокістю. Зрештою може виникнути атрофія зорового нерва та повна сліпота. М’язова гіпотонія та гіпорефлексія змінюються спастичною напругою м’язів та підвищенням сухожильних рефлексів. Через 2-7 років після появи перших симптомів синдрому Лі відбувається різке падіння маси тіла, перераховані вище прояви різко посилюються, настає летальний результат через дихальну або серцево-судинну недостатність.

Для визначення наявності синдрому Лі застосовують магнітно-резонансну томографію головного мозку, електронейроміографію, вивчення спадкового анамнезу, молекулярно-генетичні аналізи. При огляді виявляють характерні неврологічні симптоми, тремор кінцівок, відставання у психофізичному розвитку, у немовлят недобір маси тіла. На магнітно-резонансній томографії мозку виявляють симетричні зміни в області довгастого мозку, таламуса та мосту, іноді аналогічні зміни можуть реєструватися і в спинному мозку. Найкращі результати діагностики синдрому Лі за допомогою МРТ виходять при використанні режимів T2W і FLAIR.

У тих випадках, коли є ознаки ураження периферичних нервів та м’язів, для діагностики синдрому Лі виконують електронейроміографію. При цьому захворюванні головним і найчастішим результатом ЕНМР стає уповільнення швидкості проходження нервового імпульсу, що свідчить про демієлінізації нервів. Вивчення спадкового анамнезу інформативно у разі аутосомно-рецесивних форм захворювання при мутації генів мітохондріальної ДНК чітко визначити сімейний характер патології важко. Молекулярно-генетична діагностика масово використовується лише щодо деяких форм синдрому Лі (обумовлених мутаціями генів BCS1L, SURF1 та деяких інших).

Специфічного лікування даної патології не існує, застосовується симптоматична терапія: протисудомні та ноотропні засоби, препарати для покращення мозкового кровообігу. Важливу роль лікуванні синдрому Лі грає призначення вітамінів, що є кофакторами ферментів дихальної ланцюга мітохондрій – В1, В6, Q10. Їх регулярний прийом дозволяє дещо сповільнити прогрес захворювання і зменшити вираженість симптомів. Однак, незважаючи на всі вжиті терапевтичні заходи, 80% хворих помирають через 2-7 років після реєстрації перших проявів патології.

Прогноз синдрому Лі вкрай несприятливий, оскільки більшість хворих помирає за кілька років після виникнення захворювання. Симптоматичне лікування може дещо уповільнити прогресування патології та послабити виразність проявів, проте повноцінного покращення воно не забезпечує. У більшості випадків ще за рік-два до смерті настає повна інвалідизація хворого, обумовлена ​​неврологічними, дихальними і метаболічними порушеннями. Причиною смерті при синдромі Лі найчастіше стає серцево-судинна або дихальна недостатність. Профілактика цього захворювання здійснюється у рамках медико-генетичного консультування батьків перед зачаттям дитини.