Синдром Лі-Фраумені

Синдром Лі-Фраумені – це рідкісне спадкове захворювання, яке проявляється поодинокими чи множинними злоякісними утвореннями різного типу та локалізації. Патологія викликана аутосомно-домінантними мутаціями у генах TP53, MDM2, CHEK2. Синдром відрізняється великою клінічною різноманітністю, найчастіше з ним асоційовані остеогенні саркоми, гемобластози та пухлини головного мозку. Діагностика хвороби потребує проведення специфічних молекулярно-генетичних аналізів на додаток до стандартних протоколів обстеження в онкології. Лікування проводиться диференційовано з урахуванням нозологічної форми онкопатології.

Перед спадково обумовлених онкопатологій доводиться до 10% всіх випадків злоякісних новоутворень. Найчастіше генетична схильність простежується при ембріональних пухлинах у дітей, раку молочної залози, кишечника, щитовидної залози та нирок. Синдром Лі-Фраумені (СЛФ) – рідкісний варіант спадкової онкопатології, який був вперше описаний американськими онкологами Фредеріком Лі та Джозефом Фраумені у 1969 році. Його поширеність становить 1 випадок на 20 тис. населення, найчастіше страждають жителі Південної Америки.

Більше 80% всіх випадків захворювання пов’язане з дефектами гена TP53, розташованого на довгому плечі 17 хромосоми. У літературі описано близько 600 гермінальних мутацій, які асоційовані із синдромом Лі-Фраумені. Понад 93% їх складають точкові мутації, випадки, що залишилися, припадають на великі геномні делеції. До 20% випадків пов’язано з іншими типами мутацій – ураженням генів MDM2 та CHEK2, які викликають Лі-Фраумені-подібний синдром.

СЛФ успадковується за аутосомно-домінантним механізмом від будь-якого з батьків. Для розвитку захворювання у дитини достатньо наявності мутантного гена в подружжя сімейної пари. Близько 10% становлять спонтанні мутації, що відбуваються в яйцеклітинах або сперматозоїдах людей без синдрому Лі-Фраумені. До факторів ризику належать проживання в екологічно несприятливих регіонах, тривалий стаж куріння та зловживання алкоголем, професійні шкідливості.

Ген TP53, функція якого порушується при синдромі Лі-Фраумені, виконує завдання універсального пухлинного супресора. Він відповідає за вироблення білка, що регулює клітинний цикл та процеси репарації ДНК. При генетичному дефекті цей протеїн не виробляється, у результаті відбувається порушення чи повна зупинка клітинного циклу, пригнічуються процеси апоптозу, знижується здатність до відновлення нормальної структури ДНК.

Вищезгадані фактори стають причиною генетичної нестабільності. На тлі цього у рази зростає ймовірність ініціації пухлини – перетворення нормальної клітини організму на першу злоякісну, яка стає родоначальницею клону пухлинних клітин. При низькій активності білка ТР53 на початкових етапах канцерогенезу не відбувається активація протипухлинного імунітету та апоптозу пошкодженої клітини, тому розвивається онкопатологія.

Клінічні прояви синдрому Лі-Фраумені визначаються злоякісними пухлинами, що виникають на тлі генетичної мутації. Імовірність розвитку онкопатології у жінок до 50 років становить 93%, у віці зростає до 100%. У 50-річних чоловіків ймовірність формування злоякісної пухлини становить 68%. У жінок перші прояви раку виникає у віці близько 30 років, у чоловіків – у 40 років.

Симптоми залежать від гістологічного типу, розмірів, кількості та локалізації новоутворень. Класичний синдром Лі-Фраумені найчастіше проявляється саркомою, пухлинами молочних залоз, раком головного мозку, лейкемією та адренокортикальним раком. Використовуючи перші літери від назви цих захворювань, лікарі запровадили у практику альтернативний термін для СЛФ – «SBLA-синдром».

Перші ознаки більшості цих патологій неспецифічні. Пацієнти пред’являють скарги на підвищену стомлюваність, тривалу субфебрильну температуру тіла, погіршення апетиту та зниження ваги. Характерні больові синдроми: хронічні головні болі, хворобливі відчуття в епігастрії та по всьому животі, болі в кістках та м’язах. У жінок особливу увагу звертають на біль та ущільнення в молочних залозах.

Головна небезпека синдрому полягає у високих ризиках онкопатології, яка незважаючи на досягнення медицини не завжди піддається успішному лікуванню, найчастіше призводить до погіршення якості та скорочення тривалості життя. Імовірність діагностики раку у людини з СЛФ у 100 разів перевищує загальнопопуляційний показник. Ризик формування первинно-множинних злоякісних новоутворень (ПМЗН) досягає 57%.

Єдиним надійним способом підтвердження діагнозу визнано молекулярно-генетичне обстеження, результати якого показують характерні мутації ТР53 або інших генів, пов’язаних із синдромом Лі-Фраумені. При відборі пацієнтів для направлення на консультацію генетика та розширене обстеження у генетичній лабораторії використовуються критерії Chompret:

• поява пухлини, типової для СЛФ, у віці до 46 років за наявності близького родича, який страждає від характерних для спектра Лі-Фраумені новоутворень або має ПМЗН;
• множинні пухлини віком до 46 років, якщо як мінімум дві з них відносяться до основної групи синдрому Лі-Фраумені;
• діагностика ацинозно-клітинної карциноми незалежно від сімейної історії пацієнта.

Крім специфічного генетичного аналізу, хворі на підозру на злоякісні пухлини проходять стандартне обстеження у лікаря-онколога. Діагностика включає методи інструментальної візуалізації (УЗД, МРТ, ендоскопію травного тракту), аналізи на рівні онкомаркерів, клінічне та біохімічне дослідження крові. При змінах у гемограмі, типових для лейкозу, показано пункцію кісткового мозку та цитологічне дослідження біоптатів.

Консервативна терапія

Спеціальних методів терапії захворювання не розроблено. Якщо у пацієнта із синдромом Лі-Фраумені діагностують злоякісне новоутворення, лікування проводиться за стандартним онкологічним протоколом. При виборі тактики терапії враховується, що хворі мають підвищену чутливість до опромінення, тому застосування радіотерапії можливе лише за суворими показаннями.

Перспективним методом лікування онкопатології, пов’язаної з СЛФ, називають таргетну терапію та генотерапевтичний підхід. Зараз ведуться розробки генно-інженерних препаратів, які є безпечними для людини вірусними векторами, що несуть на поверхні «дикий» тип гена ТР53. Передбачається, що ліки зможуть усувати генетичні поломки в пухлинних клітинах та сприяти їхньому самознищенню.

Диспансерне спостереження

Враховуючи високий ризик розвитку раку при синдромі Лі-Фраумені, після діагностики генної мутації всім пацієнтам потрібні поглиблені профілактичні медогляди. Превентивні заходи та максимальна онкологічна настороженість спрямовані на раннє виявлення злоякісних процесів, коли вони успішно піддаються конвенційній терапії. Графік обстежень при СЛФ:

• стандартний медичний огляд, що включає базові лабораторні та інструментальні дослідження, консультації профільних фахівців – 1 раз на рік;
• оцінка неврологічного статусу один раз на рік;
• спостереження у мамолога для всіх жінок віком від 18 років, виконання УЗД молочних залоз або мамографії щорічно;
• повний клінічний аналіз крові щорічно;
• аналізи крові на онкомаркери кожні 2 роки;
• УЗД органів черевної порожнини 1 раз на 2 роки;
• колоноскопія та фіброгастродуоденоскопія кожні 5 років для пацієнтів старше 25-річного віку

Оскільки захворювання пов’язане з високою ймовірністю множинних пухлин та летального результату від ускладнень онкопатології, прогноз сумнівний. Чим раніше відбувається маніфестація злоякісної пухлини на тлі СЛФ, тим вищий ризик для пацієнта. Сімейним парам, які мають близькі родичі з типовими для синдрому Лі-Фраумені новоутвореннями, перед плануванням вагітності рекомендується консультація генетика.

Найбільш ефективним методом первинної профілактики синдрому називають пренатальну діагностику – визначення генотипу плода під час вагітності. З цією метою на 8-16 тижнях гестації проводиться інвазивна діагностика: амніоцентез, хоріонбіопсія або плацентобіопсія. Раніше виявлення патології необхідне оптимізації ведення вагітності та пологів, розробки плану постнатального спостереження дитини.