Синдром Мабрі

Синдром Мабрі – це рідкісне тяжке спадкове захворювання, що характеризується порушенням синтезу гліколіпідів. Причиною розвитку синдрому можуть бути мутації кількох генів, відповідальних за синтез глікозилфосфатидилінозитолу. Спектр фенотипічних проявів досить широкий, але найбільш характерними клініко-лабораторними ознаками захворювання є розумова відсталість, значне підвищення рівня лужної фосфатази в крові та епілепсія. Діагноз встановлюється виходячи з генетичного дослідження. Ефективного етіотропного та патогенетичного лікування не існує. Застосовуються ін’єкції піридоксину та хірургічна корекція супутніх аномалій.

Синдром Мабрі (синдром гіперфосфатазії з розумовою відсталістю) був вперше описаний 1970 р. педіатром Чарльтоном Мабрі. У 1988 р. було підтверджено, що захворювання має аутосомно-рецесивний характер успадкування. Пізніше в ході досліджень було з’ясовано, що певний різновид мутацій має Х-зчеплений тип успадкування. Про етнічні чи географічні особливості поширеності синдрому судити досить складно, оскільки на сьогоднішній день описано всього 114 випадків.

До виникнення синдрому Мабрі можуть призводити мутації генів (PIGV, PIGO, PGAP2 тощо), що кодують ферменти, які беруть участь в утворенні глікозилфосфатидилінозитолів (ГФІ). Молекули ДФІ синтезуються на кілька стадій з участю низки ферментів. Генетичний дефект одного з етапів каскаду реакції утворення ДФІ призводить до розвитку підтипу синдрому Мабрі. Усього відомо 6 генів, мутації яких здатні викликати СГУО.

Глікозилфосфатидилінозитоли є складними гліколіпідами, які також називають ГФІ-якорем, тому що їх основна функція полягає в тому, що з їх допомогою до клітинних мембран прикріплюються різні ГФІ-пов’язані білки. Усього відомо понад 150 таких білків, які грають найважливішу роль міжклітинної передачі сигналів й у метаболічних процесах.

Особливо важливе значення ДФІ мають у процесах нейрогенезу та ембріогенезу. Цим пояснюється розумова відсталість та різні вроджені аномалії (дефекти розвитку скелета, серцево-судинної системи та ін.). Окремо варто розглянути патогенетичні механізми епілепсії при синдромі Мабрі, яка має піридоксин-чутливий характер.

Похідне піридоксину (вітаміну В6) – піридоксальфосфат -є одним з найважливіших коферментів в освіті нейромедіаторів, головним чином, гальмівних (гама-аміномасляної кислоти). Для проникнення ПФ у центральну нервову систему має відбутися його дефосфолірування. Цей процес каталізується ферментом лужною фосфатазою, яка в нормі зв’язується з ГФІ-якорем мембран гематоенцефалічного бар’єру.

При генетичному дефекті утворення ДФІ відбувається порушення зв’язування лужної фосфатази з мембраною гематоенцефалічних бар’єрів (і, як наслідок, зростання її концентрації в циркулюючій крові), через що піридоксальфосфат не може проникнути в клітини ЦНС і брати участь у синтезі нейромедіаторів. Дефіцит ГАМК призводить до придушення гальмівних процесів у нейронах, їх гіперзбудливості та епілепсії.

Існує кілька типів синдрому Мабрі залежно від мутантного гена:

• Тип 1: обумовлений мутацією гена PIGV, що кодує альфа 1-6 маннозилтрансферазу II.
• Тип 2: розвивається внаслідок мутації гена PIGO, що кодує фермент етаноламінфосфат-трансферазу III (EtNP-трансферазу III).
• Тип 3: причиною виникнення є мутація гена PGAP2.
• Тип 4: виникає внаслідок мутації гена PGAP3. Цей ген, як і PGAP2, бере участь у модифікації ГФІ-якоря після синтезу на рибосомах.
• Тип 5: причиною виступає мутація гена PIGW, що кодує фермент інозитолацилтрансферазу.
• Тип 6: викликаний мутацією гена PIGY, що кодує фермент ГФІ-ацетилглюкозамінтрансферазу (ГФІ-GlcNAc-трансферазу).

Клінічна картина синдрому Мабрі може бути досить різноманітною. Це від того, мутація якого гена спровокувала розвиток хвороби. Однак найбільш типовими фенотиповими проявами виступають розумова відсталість та епілептичні напади, які зустрічаються при всіх типах захворювання. Як правило, генералізовані епілептичні напади є найбільш тяжким проявом синдрому.

У всіх дітей у віці 1 року відзначається затримка психомоторного розвитку. З різною частотою виявляються різні супутні патології. Ущелина неба та генералізована м’язова гіпотонія виявляються приблизно у половини пацієнтів. Викликають значне погіршення зору ураження очей у вигляді катаракти, атрофії передньої райдужної оболонки зустрічаються у 10% хворих. Нейросенсорна приглухуватість виявляється у 8% випадків.

Аномалії шлунково-кишкового тракту представлені аноректальними мальформаціями, атрезією стравоходу, ректальними пролапсами. Відомі випадки поєднання синдрому Мабрі із хворобою Гіршпрунга. Нерідко відзначаються урогенітальні аномалії – гідроцеле, розширення ниркової балії, мегауретер та ін. Часті дефекти кісткового скелета – лицьовий дисморфізм, зміни розмірів черепа (мікроцефалія, макроцефалія), брахіфалангія (14-36%). З гормональних порушень може траплятися передчасне статеве дозрівання.

Внаслідок різноманітності супутніх аномалій синдром Мабрі може мати велику кількість ускладнень. Основним фактором, що визначає тяжкість течії і є частою причиною летальних наслідків, є епілепсія. Епілепсія при синдромі Мабрі дуже важко піддається лікуванню, часто переходять перепади в епілептичний статус. Аномалії ШКТ із стенотичними змінами можуть призводити до кишкової непрохідності. Катаракта та нейросенсорна приглухуватість у деяких випадках закінчуються втратою зору та слуху.

Пацієнти з синдромом Мабрі через широкий спектр проявів, часто перебувають під спільною курацією лікарів декількох спеціальностей – педіатрів, неврологів, травматологів-ортопедів, хірургів та ін. , характерні рухові стереотипії, знижений тонус м’язів Оцінюючи когнітивних здібностей відзначається значна розумова відсталість. Призначаються додаткові обстеження, що включають:

• Біохімічний аналіз крові. Найбільш характерною зміною у біохімічному профілі крові є виражене збільшення концентрації лужної фосфатази. При порушенні функції нирок відзначається підвищення рівня креатиніну та сечовини.
• ЕЕГ. На електроенцефалограмі виявляються класичні для епілепсії зміни комплекси спайк-хвиля різної частоти.
• МРТ. На церебральній МРТ нерідко виявляються кіркова атрофія та гіпоплазія мозолистого тіла. Може відзначатися розширення шлуночків та цистерн.
• Генетичні дослідження. Ключовим методом дослідження для діагностики синдрому Мабрі є секвенування, за допомогою якого вдається виявити дефектні гени біосинтезу ДФІ.

Диференційна діагностика

Диференціальний діагноз проводиться з іншими генетичними розладами, що супроводжуються подібною неврологічною симптоматикою: синдромом Дауна, синдромом Ангельмана та іншими хромосомними аномаліями. Типовою відмітною ознакою, що дозволяє запідозрити синдром Мабрі, виступає незрозуміле підвищення вмісту ЛФ у крові.

Консервативна терапія

В даний час не розроблено ефективних методів терапії захворювання. Усі методи лікування мають симптоматичний і підтримуючий характер. Найважчий аспект у лікуванні – піридоксин-залежна епілепсія. Класичні антиконвульсанти показують вкрай низьку ефективність.

Застосовуються високі дози вітаміну В6 у поєднанні з фолієвою кислотою. Також є повідомлення про зниження частоти епіприступів при призначенні специфічних протиепілептичних препаратів – похідних піролідону. Дані ЛЗ відрізняються за хімічною структурою та за механізмом дії від стандартних протисудомних засобів.

Хірургічне лікування

Включає хірургічну корекцію супутніх вад розвитку, яких при синдромі може бути різна множина. При аномаліях органів ШКТ виробляють накладання кишкових анастомозів, виведення колостоми, закриття нориць. При підвищеному тонусі анальних сфінктерів хірургічні операції можуть бути доповнені хемоденерваційною терапією у вигляді ін’єкцій ботулотоксину. Нейросенсорна приглухуватість є показанням для імплантації слухового апарату.

Експериментальне лікування

Продовжуються роботи з пошуку та розробки лікарських засобів для лікування даного захворювання. Опубліковано позитивні ефекти застосування D-маноз у пацієнта з I типом синдрому Мабрі. Цей ізомер глюкози продемонстрував поліпшення активності ферменту, що кодується геном PIGV. У хворого спостерігалося поліпшення стану у вигляді зниження концентрації ЛФ, зменшення частоти та тяжкості епілептичних нападів. Використання D-маноз може бути рекомендовано пацієнтам з PIGV мутацією.

Синдром Мабрі є важким захворюванням із несприятливим прогнозом. Основною причиною смерті виступає епілепсія, що важко піддається терапії. Також факторами, що значно погіршують прогноз для тривалості та якості життя, служать виражена розумова відсталість і супутні аномалії, що вимагають хірургічної корекції. Єдиним методом первинної профілактики може бути пренатальна діагностика.