Синдром Макла-Уеллса

Синдром Макла-Уеллса – це спадкове захворювання з групи кріопірин-асоційованих періодичних синдромів (КАПС), яке виникає внаслідок мутації гена NLRP3. Патологія проявляється рецидивною лихоманкою, шкірними висипаннями, прогресуючими порушеннями слуху. Також найчастіше спостерігається ураження очей, запалення суглобів. Для діагностики застосовуються біохімічний та імунологічний аналіз крові, генетичне тестування, інструментальні методи (офтальмоскопія, рентген-дослідження суглобів, аудіометрія). Патогенетичне лікування передбачає прийом блокаторів інтерлейкіну-1 для контролю симптоматики.

Захворювання отримало свою назву на честь вчених із Великобританії Томаса Макла та Майкла Уеллса, які в 1962 р. описали типову симптоматику у 9 членів однієї родини. У 1969 р. невролог із США Джозеф Блек доповнив клінічну картину хвороби, а генетичні основи патології було встановлено у 2001 р. Поширеність синдрому Макла-Уеллса становить 1 випадок на 1 млн. населення. Статевих і расових відмінностей у захворюваності не виявлено. Висока актуальність генетичної патології обумовлена ​​складністю її діагностики, необхідністю проведення дорогого лікування.

Як і інші кріопірин-асоційовані періодичні захворювання, хвороба Макла-Уеллса викликана дефектом гена NLRP3 (CIAS1), розташованого в 1-й хромосомі. Згідно з дослідженнями, найчастіше зустрічаються міссенс-мутації (63,4%), несмислові заміни (26,41%), нонсенс-дефекти (5,75%). У сучасній генетиці з розвитком синдрому Макла-Уеллса в основному пов’язують мутації c.3088dupG (9 екзон), c.2759G>A (7 екзон), c.2582A>G (6 екзон).

Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом. Для появи досить наявності мутантного генного аллеля в одного з батьків. У такій ситуації ризик народження хворої дитини становить 50% незалежно від статі. Також описані випадки спорадичного формування хвороби за відсутності сімейної схильності, що можливо за спонтанної мутації гена.

Усі варіанти КАПС викликані генетичним дефектом, у результаті якого починається посилена вироблення білка кріопірину. Він відповідає за активацію клітинного неспецифічного імунітету, за допомогою цитоплазматичного білкового комплексу стимулює роботу моноцитів, макрофагів. При синдромі Макла-Уеллса відбувається порушення структури NLRP3-інфламасоми, її неконтрольована активація, що зумовлює тяжкість клінічних ознак.

Активований кріопірин запускає надмірний синтез прозапального агента інтерлейкіну, який відбувається у два етапи. На першій стадії ліганди Toll-подібних рецепторів (ліпополісахариди) стимулюють вироблення неактивного попередника про-IL-1. Потім при зміні балансу внутрішньоклітинних окисно-відновних реакцій або під дією екзогенного аденозитрифосфату інертна форма перетворюється на активний інтерлейкін-1.

Подібний механізм розвитку спостерігається за будь-якої кріопірин-асоційованої періодичної хвороби. Різниця зазвичай полягає у ступені тяжкості. Синдром Макла-Уеллса супроводжується середньоважкою клінічною симптоматикою, будучи проміжним варіантом між більш легким сімейним автозапальним холодовим синдромом (FCAS) та вкрай важким хронічним дитячим неврологічним шкірно-артикулярним синдромом (CINCA).

Для синдрому Макла-Уеллса характерний великий віковий діапазон маніфестації клінічних проявів. За даними клінічних спостережень, середній вік розвитку симптоматики становить 6 років (в діапазоні від 6 місяців до 45 років), водночас діагностика значно запізнюється і проводиться у середньому 31,5 року. У дітей від появи ознак до підтвердження патології проходить близько 3 років, у дорослих – понад 33 роки.

При хворобі Макла-Уеллса описана патогномонічна тріада, що включає кропив’янку, глухоту, реактивний амілоїдоз. Однак повний спектр симптомів зустрічається вкрай рідко, частіше у хворого є 1 або 2 ознаки. Тривале підвищення температури тіла виявляється у 50% дітей та 33% дорослих, тому часто хворобу відносять до синдромів періодичної лихоманки.

Для захворювання типові повторювані епізоди плямисто-папульозного висипу, які виникають під впливом холоду, а також інших поки що не встановлених факторів, що провокують. Багато пацієнтів стикаються з рецидивуючими кон’юнктивітами і увеїтами, що виявляються почервонінням очей, світлобоязню, сльозотечею. До 40% хворих страждають на біль у суглобах, обмеження обсягу активних рухів.

Патогномонічним ускладненням синдрому Макла-Уеллса є нейросенсорна приглухуватість, яка відзначається приблизно у 70% пацієнтів. Порушення слуху починаються у підлітковому чи молодому віці, поступово прогресують, закінчуючись глухотою. У 25% випадків приглухуватість виникає у хворих середнього або похилого віку, що більш характерно для легкого малосимптомного перебігу патології.

У 20-40% випадків при тривалому існуванні захворювання розвивається вторинний АА-амілоїдоз, який є результатом порушення білкового обміну під впливом хронічного системного запалення. Він характеризується гіперсекрецією протеїну альфа-глобуліну, осадженням амілоїду у тканинах. При АА-амілоїдозі уражаються внутрішні органи: печінка, нирки, селезінка, лімфатичні вузли. Смерть пацієнтів настає від поліорганної недостатності.

Своєчасна постановка діагнозу синдрому Макла-Уеллса становить труднощі через неспецифічність та поліморфність клінічної картини, відсутність чітких діагностичних критеріїв. Первинне обстеження такі пацієнти можуть відбуватися у сімейного лікаря, офтальмолога, ревматолога. При цьому призначається розгорнутий план діагностики, який включає такі методи:

• Офтальмологічний огляд. Через часті скарги на запалення очей обов’язково проводиться офтальмоскопія очного дна, біомікроскопія виявлення преципітатів, синехій, клітинних реакцій. Також виробляється стандартна візометрія, периметрія, досліджуються зінні реакції.
• Рентгенографія суглобів. При виявленні місцевих запальних змін у суглобових зчленуваннях рекомендовано стандартну рентгенограму або більш інформативну комп’ютерну томографію. У хворих на синдром Макла-Уеллса на знімках не виявляються деструктивні процеси, що дозволяє виключити ревматичні хвороби.
• Аудіометрія. Спочатку проводиться оцінка чутності шепітної та розмовної мови, після чого переходять до поглиблених методів дослідження: тональної аудіометрії, камертональних проб (Вебера, Рінне), реєстрації слухових потенціалів. За показаннями виконується КТ скроневих кісток.
• Лабораторні дослідження. У гемограмі визначається лейкоцитоз, підвищення ШОЕ, у біохімічному аналізі крові – різке збільшення рівня С-реактивного білка, зростання інших острофазових показників. При розширеній імунограмі найчастіше виявляється підвищення імуноглобулінів А, М, G.
• Генетичний аналіз. Секвенування екзону з метою виявлення патогномонічних мутацій – основний спосіб 100% підтвердження діагнозу. Дослідження проводять не лише хворому, а й членам його сім’ї, щоб підтвердити чи спростувати спадковий характер захворювання, провести медико-генетичне консультування.

Як і багато інших генетичних захворювань, патологію Макла-Уеллса неможливо повністю вилікувати, проте існує ефективна патогенетична терапія. Вона спрямована на усунення запального процесу, попередження епізодів лихоманки та висипки, профілактику ускладнень. Медикаментозне лікування включає кілька груп препаратів:

• Блокатори інтерлейкіну-1. Сучасні медикаменти (рекомбінантні антагоністи, моноклональні антитіла) зменшують рівень прозапальних білків у крові, стабілізують стан пацієнта.
• Глюкокортикоїди. Призначаються як симптоматична терапія при загостренні патології. Вони сприяють швидкому регресові лихоманки, зменшенню реакції суглобів.
• Нестероїдні протизапальні засоби. Для усунення суглобових болів добре допомагають традиційні НПЗЗ, які мають менше побічних реакцій, ніж гормони, можуть рекомендуватися у будь-якому віці.

При ускладненні хвороби приглухуватістю використовуються методики фізіотерапії (електростимуляція, акупунктура, фонофорез), нейрометаболічні препарати, гістаміноподібні ліки. При тяжкому ступені порушень розглядається питання про слухопротезування, кохлеарну імплантацію. Для патогенетичної терапії амілоїдозу застосовуються препарати 4-амінохінолінового ряду, цитостатики, гормони.

При використанні інгібіторів ІЛ-1 вдається досягти повної ремісії хвороби, підвищити якість життя хворих. Менш сприятливий прогноз для пацієнтів із пізно діагностованим синдромом Макла-Уеллса, які нерідко гинуть від поліорганних порушень, пов’язаних із амілоїдозом. Профілактика захворювання передбачає консультування у генетика перед плануванням зачаття, якщо хтось із батьків має обтяжений сімейний анамнез за КАПС.