Синдром Марфана

Синдром Марфана – диференційована форма вродженої сполучнотканинної недостатності, що характеризується різноманітними проявами скелетної, серцево-судинної та очної патології. У хворих із синдромом Марфана відзначаються гігантизм, доліхостеномелія та арахнодактилія, аневризми аорти, міопія, ектопія кришталика, деформація грудини, кіфосколіоз, плоскостопість, протрузія вертлужної западини, ектазія твердої мозкової оболонки. Діагноз синдрому Марфана ґрунтується на сімейному анамнезі, результатах функціонального, офтальмологічного, рентгенологічного та генетичного досліджень. Лікування при синдромі Марфана включає консервативну та хірургічну корекцію серцево-судинних порушень, уражень скелета та органу зору.

Синдром Марфана – системне недорозвинення сполучної тканини в ембріональному та постнатальному періодах, обумовлене структурними дефектами колагену та супроводжується переважним ураженням опорно-рухового апарату, очей, серцево-судинної системи. Синдром Марфана – одна з найпоширеніших спадкових колагенопатій синдромального характеру. Частота народження синдрому Марфана в популяції невисока: за даними різних авторів становить 1 випадок на 10000-20000 чоловік, без расової і статевої детермінованості.

Синдром Марфана відноситься до вроджених аномалій, успадкованих за аутосомно-домінантним типом, з вираженим плейотропізмом, експресивністю, що варіює, і високою пенетрантністю. В основі синдрому Марфана лежать мутації в гені FBN1, що відповідає за синтез фібриліну – найважливішого структурного білка міжклітинного матриксу, що надає еластичність та скоротливість сполучної тканини. Аномалія та дефіцит фібриліну при синдромі Марфана призводять до порушення формування волокнистих структур, втрати міцності та пружності сполучної тканини, неможливості витримувати фізіологічні навантаження. Гістологічним змінам більшою мірою схильні стінки судин еластичного типу та зв’язковий апарат (насамперед, аорта та цинова зв’язка ока, що містять найбільшу кількість фібриліну).

Широкий фенотипічний спектр синдрому Марфана (від легких форм, що важко відрізнити від норми до важких, швидкопрогресуючих) пояснюється різноманітністю мутацій у гені FBN1 (більше 1000 видів), а також присутністю мутацій в інших генах (наприклад, у гені трансформуючого фактора росту – TGF ). При генетичному дослідженні у 75% випадків синдрому Марфана виявляється сімейний тип успадкування, у решті – первинна мутація. Ризик народження дитини із синдромом Марфана зростає зі збільшенням віку батька (особливо після 35 років).

Залежно кількості уражених систем виділяють кілька форм синдрому Марфана:

• стертую – зі слабко вираженими змінами в 1-2-х системах
• виражену – зі слабко вираженими змінами у 3-х системах; вираженими змінами хоча б у 1-ій системі; вираженими змінами у 2-3-х і більше системах.

Ступінь тяжкості змін при синдромі Марфана може бути легким, середнім і важким. За характером течії диференціюють прогресуючий та стабільний синдром Марфана.

Синдром Марфана характеризується поєднаним ураженням скелета, очей, серцево-судинної та нервової систем; різноманіттям проявів, варіюванням термінів появи перших ознак захворювання; хронічною прогредієнтною течією.

Хворі на синдром Марфана, як правило, відрізняються високим ростом, відносно коротким тулубом з непропорційно довгими тонкими кінцівками (долихостеномелією) та подовженими павукообразными пальцями (арахнодактилією); астенічною статурою зі слаборозвиненою підшкірною клітковиною та м’язовою гіпотонією; довгим та вузьким лицьовим скелетом (долихоцефалією); наявністю високого аркоподібного піднебіння та порушення прикусу (прогнатії). Середня довжина тіла при народженні у хлопчиків із синдромом Марфана становить 53 см, остаточне зростання – 191 см; у дівчаток – відповідно 52,5 см та 175 см.

При синдромі Марфана спостерігаються порушення функції суглобів (гіпермобільність); деформація грудної клітини (воронкоподібна або кільоподібна форма), деформація хребта (сколіоз, кіфоз, кіфосколіоз, підвивихи та вивихи шийного відділу, спондилолістез), а також плоскостопість та протрузія вертлужної западини.

Серцево-судинна патологія, що домінує в клінічній картині синдрому Марфана і часто визначає його результат, проявляється дефектами структури стінок судин еластичного типу, особливо аорти та великих гілок легеневої артерії, вадами розвитку клапанного апарату та перегородок серця. Зміни аорти у хворих на синдром Марфана характеризуються прогресуючим розширенням її висхідної частини та клапанного кільця (дилатацією, аннулоаортальною ектазією) та аневризмами; ураження мітрального клапана – міксоматозною дегенерацією стулок, патологічним подовженням та розривом стулкових хорд, звапнінням клапанного кільця. У плода із синдромом Марфана можливе формування вроджених вад серця – коарктації аорти, стенозу легеневої артерії, ДМПП та ДМЖП. Органічні та функціональні зміни серця та судин у хворих на синдром Марфана часто супроводжуються порушенням ритму (наджелудочковою та шлуночковою тахікардією, фібриляцією передсердь) та розвитком інфекційного ендокардиту.

Найнесприятливіша неонатальна форма синдрому Марфана проявляється в класичному варіанті вже при народженні, призводить до прогресуючої серцевої недостатності та летального результату на першому році життя дитини.

Для більшості випадків синдрому Марфана характерна патологія органу зору, що включає короткозорість, вивих/підвивих (ектопію) кришталика, сплощення та збільшення розміру рогівки, гіпоплазію райдужної оболонки та циліарного м’яза, косоокість, зміна калібру судин сітківки. Ектопія кришталика при синдромі Марфана має двосторонній характер, часто розвивається у віці до 4-х років та стійко прогресує, погіршуючи зорову функцію.

При синдромі Марфана спостерігається ураження інших систем та органів: нервової (ектазія твердої мозкової оболонки, в т. ч. попереково-крижове менінгоцелі), бронхолегеневої (спонтанний пневмоторакс, емфізема легень, дихальна недостатність), шкіри та м’яких тканин (атрофічні стрії) пахові та стегнові грижі, вивихи та розриви зв’язок, а також ектопія нирок, опущення сечового міхура та матки, варикозне розширення вен та ін.

Характерний для синдрому Марфана високий викид адреналіну може сприяти постійному нервовому збудженню, гіперактивності, інколи ж розвитку неординарних здібностей і розумової обдарованості.

Діагноз синдрому Марфана ґрунтується на сімейному анамнезі, наявності у хворого типових діагностичних ознак за результатами фізикального огляду, ЕКГ та ЕхоКГ, офтальмологічного та рентгенологічного обстеження, молекулярно-генетичного аналізу та лабораторних досліджень.

За діагностичні критерії синдрому Марфана беруться характерні зміни у різних системах та органах; головними (великими) з них вважаються: дилатація кореня/розшарування висхідної частини аорти, ектопія кришталика та ектазія твердої мозкової оболонки; кілеподібна/воронкоподібна деформація грудної клітки, що потребує хірургічного лікування; відношення довжини верхнього сегмента тіла до нижнього 1,05; сколіоз (> 20˚) або спондилолістез; обмеження розгинання в ліктьовому суглобі (

Також застосовуються фенотипічні діагностичні тести, що визначають співвідношення кисть/зростання (при синдромі Марфана > 11%); довжину середнього пальця (>10 см); індекс статури Варги – (маса тіла, г/(зріст, см)x2 – вік, роки/100, має бути

ЕКГ при синдромі Марфана дозволяє визначити порушення ритму серця, виражену гіпертрофію міокарда; ЕхоКГ – виявити клапанну регургітацію, збільшення розмірів лівого шлуночка, пролапс мітрального клапана, розриви хорд, дилатацію аорти. На рентгенографії грудної клітки можна побачити розширення кореня та дуги аорти, збільшення розмірів серця; на КТ та МРТ серця та судин – виявити дилатацію та аневризми аорти.

Аортографія показана при підозрі на аневризму та розшарування аорти. Наявність ектопії кришталика уточнюють за допомогою біомікроскопії та офтальмоскопії; протрузію вертлужної западини встановлюють методом рентгенографії тазостегнових суглобів; ектазію твердої мозкової оболонки – МРТ хребта.

При синдромі Марфана визначається зростання (у 2 рази та більше) ниркової екскреції метаболітів сполучної тканини: глюкозоаміногліканів та їх фракцій. Метод прямого автоматичного секвенування ДНК дозволяє провести генетичну ідентифікацію мутацій у гені FBN1.

Необхідна диференціальна діагностика із захворюваннями, що зовні нагадують синдром Марфана: гомоцистинурією, вродженою контрактурною арахнодактилією (синдромом Білса), спадковою артроофтальмопатією (синдромом Стіклера), MASS-синдромом, синдромами Елерса-Дан ектопією кришталика та ін .

Лікування та подальше спостереження пацієнтів із синдромом Марфана має здійснюватися групою фахівців: офтальмологом, кардіологом, кардіохірургом, ортопедом, генетиком, терапевтом.

Лікування хворих із синдромом Марфана спрямоване на профілактику прогресування захворювання та розвитку ускладнень, насамперед у серцево-судинній системі. При діаметрі аорти до 4 см призначаються -адреноблокатори, антагоністи кальцію або інгібітори АПФ. Хірургічне лікування проводиться при недостатності клапанів серця, пролапсі мітрального клапана, значному розширенні (>5 см) висхідної частини та розшаруванні аорти. Реконструктивні операції на аорті при синдромі Марфана, мають високий відсоток післяопераційної 5-ти та 10-ти річної виживання. За потреби виконують протезування мітрального клапана. У вагітних із синдромом Марфана та вираженою серцево-судинною патологією проводять дострокове оперативне розродження шляхом кесаревого розтину. З метою профілактики інфекційного ендокардиту та тромбозів після операційних втручань призначаються антибіотики та антикоагулянти.

При синдромі Марфана проводиться корекція зору за допомогою підбору окулярів та контактних лінз, за ​​потреби – лазерне або хірургічне лікування катаракти, глаукоми, видалення зміщеного кришталика з штучним імплантацією. При виражених скелетних порушеннях може знадобитися хірургічна стабілізація хребта, торакопластика, ендопротезування тазостегнових суглобів. Застосовуються також патогенетична колагеннормалізуюча терапія, метаболічна та вітамінотерапія.

Прогноз життя хворих із синдромом Марфана визначається, насамперед, ступенем серцево-судинних змін, а також уражень скелета та очей. Є високий ризик ускладненого перебігу, зниження тривалості життя (90-95% не доживають до 40-50 років) та раптової смерті. Своєчасна кардіохірургічна корекція при синдромі Марфана дозволяє значно збільшити тривалість (до 60-70 років) та покращити якість життя хворих.

Хворі на синдром Марфана повинні перебувати під постійним лікарським наглядом і регулярно проходити діагностичне обстеження. При синдромі Марфана показаний низький чи середній рівень фізичної активності, що виключає заняття контактними видами спорту, спортивні змагання, ізометричні навантаження, підводне плавання. Жінкам дітородного віку із синдромом Марфана необхідно пройти медико-генетичне консультування.