Синдром Маршалла

Синдром Маршалла (PFAPA-синдром) – це захворювання переважно дитячого віку, що включає періодичну лихоманку, афтозний стоматит, фарингіт, шийну лімфаденопатію. Симптомами є епізоди підвищення температури вище 39˚С, що регулярно повторюються, болі в горлі, виразкові ураження слизової рота, збільшення шийних лімфовузлів. Діагноз встановлюється на підставі клініки, аналізів крові, посівів відокремлюваного із зіва, виключення інших можливих причин рецидивуючої лихоманки. Лікування обмежене глюкокортикоїдами або жарознижувальними препаратами, оскільки антибіотики та противірусні засоби неефективні. У поодиноких випадках проводиться тонзилектомія.

У 1987 році американським педіатром Г.Маршаллом та співавторами описана раніше невідома періодична лихоманка, яка спочатку була названа синдромом Маршалла. У сучасних джерелах використовується назва PFAPA-синдром як абревіатура симптомів, що включають періодичну лихоманку (periodic fever), афтозний стоматит (aphthous stomatitis), фарингіт (pharingitis), лімфаденіт шийний (cervical adenitis). Поширеність та захворюваність точно невідомі. Дебют патології відзначається у віці від 1 до 5 років і зазвичай до підліткового періоду симптоматика дозволяється. Останнім часом з’явилися дані щодо можливості розвитку PFAPA-синдрому у дорослих. Серед хворих переважають чоловіки (55-70%).

Етіологія залишається невідомою. Сьогодні PFAPA-синдром сприймається як полігенне чи мультифакториальное захворювання, у якому модифицирующую роль грають генетичні, середовищні чинники, можливі особливості реагування організму на інфекцію. У 7-10% пацієнтів виявляються мутації гена MEFV, який бере участь у освіті білка пірину гранулоцитами, моноцитами, дендритними клітинами, фібробластами шкіри, очеревини та синовіальної оболонки. Його передбачувана функція полягає у зниженні запальної відповіді шляхом інгібування активації та хемотаксису нейтрофілів. Виявляються мутації TNFRSF1A, МВК, гена, що кодує білок NLRP3.

Цитокіновий профіль при цій патології дозволяє відзначити підвищення сироваткових рівнів інтерлейкіну-1β (ІЛ-1β), ТNFα, ІЛ-6, ІЛ12р70, у тому числі в період між атаками, що вказує на постійно поточне субклінічне запалення. Певний інфекційний агент не виділено, деякі дослідження вказують на можливу участь вірусів Епштейна-Барр, простого герпесу 1, 2 типів та цитомегаловірусу, а також рідкісних бактеріальних агентів: Мукобacterium chelonae (мікобактерії хелону), Plasmodium (плазмодії) (Бруцели). У досліджуваних хворих виявляється дефіцит вітаміну D.

Точний патогенез не встановлено. Сучасні дослідники відносять PFAPA-синдром до системних автозапальних захворювань. Їхньою відмінністю від аутоімунних є генетично обумовлені особливості перебігу запальної реакції та реагування імунітету, а не механізми синтезу антитіл та активації Т-лімфоцитів при контакті з антигеном. Наявність мутації гена MEFV веде до синтезу дефектного пірину, який у нормі послаблює та інгібує надмірну сприйнятливість організму, а у зміненому вигляді призводить до дефіциту інгібітора хемотаксичного фактора С5а, що порушує функцію контролю процесу запалення.

Ген NLRP3 кодує кріопірин білок, при його мутації моноцити під впливом різноманітних тригерів починають синтезувати величезну кількість ІЛ-1β. У нормі імунна система здатна захистити себе від надлишку цього цитокіну. При PFAPA-синдромі ця регуляція порушена, внаслідок чого розвивається клінічна картина, оскільки інтерлейкін-1β відповідальний не лише за гіпертермію, а й за пошкодження, ремоделювання тканин, підвищений рівень маркерів системного запалення.

Клінічна картина є гарячковими епізодами, які повторюються кожні 2-12 тижнів (середній цикл 28 днів). Температура частіше підвищується раптово, пропасниця досягає високих цифр (від 40 до 41 ° C). Іноді протягом доби перед підвищенням температури з’являється загальна слабкість, астенія, зниження апетиту. Потім приєднується афтозний стоматит, у якому з’являються дрібні (до 5 мм) виразкові ураження слизової порожнини рота – афти. Фарингіт характеризується болем у горлі, гіперемією слизової оболонки глотки. У типових випадках розвивається шийний лімфаденіт – лімфовузли в ділянці шиї збільшуються, стають болючими при пальпації.

У 43-48% спостережень симптоми виникають усі разом, найчастіше зустрічається стоматит (55%). Вкрай рідко пацієнтів турбує головний біль, нудота, блювання, здуття живота. На 4-5 день температура тіла нормалізується, запальні явища дозволяються. Інтервали між атаками становлять від 2 до 7 тижнів. Згодом міжнападні проміжки можуть подовжуватися. Особливістю протікання лихоманки і те, що з температурі 40°C загальне самопочуття дітей залишається щодо задовільним. Між епізодами відновлюється апетит, набирається втрачена маса тіла. Зростання, загальний психоемоційний розвиток не страждає. Течія захворювання доброякісна, атаки зазвичай припиняються до підліткового віку. Опис дебютів синдрому Маршалла у дорослому віці робить його актуальним не лише для педіатрії.

Ускладнень синдрому Маршалла описано був. Довгострокових досліджень у пацієнтів не проводилось. Однак на тлі афтозного стоматиту, фарингіту можливе приєднання вторинної інфекції, що може призвести до розвитку тонзиліту, абсцесу заглоткового, отиту, гнійного медіастиніту. Довго поточний запальний процес підвищує ризик виникнення амілоїдозу. Крім того, рецидивні епізоди лихоманки мають виснажливу дію, змушують дитину пропускати шкільні заняття, можуть призвести до неуспішності.

Для постановки діагнозу PFAPA-синдрому використовують діагностичні критерії, запропоновані Маршаллом (1987 р.): лихоманки, що регулярно повторюються, з раннього віку (початок 2-5 років); присутність однієї з таких клінічних ознак: афтозний стоматит, шийний лімфаденіт, фарингіт; повністю безсимптомний інтервал між епізодами пропасниці; нормальний фізичний та нервово-психічний розвиток дитини; відсутність циклічної нейтропенії. Наразі немає специфічних аналізів для встановлення синдрому Маршалла. Діагностичний пошук включає:

• Консультацію педіатра, ревматолога. Проводиться детальний збір анамнезу пацієнта: історія перебігу вагітності та пологів у матері, спадковість, особливості харчування, зростання, розвитку дитини, перенесені захворювання, інформація про вакцинацію, наявність або відсутність контакту з інфекційними хворими. Оглядаються слизові оболонки щік, горлянки, мигдаликів; проводиться аускультація серця, легень, вимірювання артеріального тиску, пульсу; пальпація живота; лімфовузлів.
• Клініко-біохімічні аналізи. У період лихоманки загальний аналіз крові виявляє лейкоцитоз із підвищенням нейтрофілів, прискорення ШОЕ. У періоди між нападами усі запальні параметри нормалізуються. Також під час атак підвищується рівень С-реактивного білка, печінкові ферменти не змінені. Аналіз крові на 25-OH може виявляти дефіцит вітаміну Д3-холекальциферолу. IgG, IgA, IgM, IgD, прокальцитонін, антинуклеарні антитіла, ревматоїдний фактор навіть при підвищенні температури тіла залишаються нормальними.
• Додаткові дослідження. Посів відокремлюваного з верхніх дихальних шляхів на мікрофлору і чутливість до антибіотиків, посів сечі, крові на стерильність (на висоті лихоманки), рентгенографія органів грудної клітини, пазух носа виконуються для виключення інфекційної природи лихоманки. При синдромі Маршалла патологічних змін у даних дослідженнях не виявляється.

Диференціальний діагноз синдрому Маршалла проводять із наступними нозологіями: зворотний тонзиліт, інфекційні захворювання, ювенільний ідіопатичний артрит, циклічна нейтропенія, сімейна середземноморська лихоманка (FMF), синдром гіперглобулінемії D, хвороба Бехчета.

Методи лікування все ще є предметом суперечок. Антибіотикотерапія, застосування противірусних, антигістамінних препаратів немає ефективності; НПЗЗ мають лише короткочасний жарознижувальний ефект. На сьогоднішній день для терапії PFAPA-синдрому успішно використовуються:

• Кортикостероїди. Одна чи дві дози преднізолону (1-2 мг/кг), бетаметазону (0,1-0,2 мг/кг) можуть різко припинити напади пропасниці протягом кількох годин. Інші супутні симптоми вимагають більше часу на дозвіл. Стероїди застосовуються лише під час нападів, зазначені дозування не викликають токсичних ефектів. Глюкокортикоїдна терапія здатна скоротити інтервал між нападами, але не запобігає рецидивам.
• Колхіцин. Може бути ефективним для запобігання частим епізодам лихоманки, протягом лихоманкового періоду він не впливає. Побічним ефектом є шлунково-кишкові розлади (20% випадків). Було проведено кілька досліджень даного препарату, причому більшість із них – в Ізраїлі, де більша частка пацієнтів несуть патогенні варіанти MEFV.
• Ціметідін. У дослідженнях на невеликих групах приблизно чверть пацієнтів (24-27%) мали повну роздільну здатність епізодів лихоманки при його прийомі, а ще 24-32% повідомили про часткову ефективність зі зменшенням частоти або тяжкості нападів.
• Анакінра. В даний час як експериментальна терапія розглядаються рекомбінантні антагоністи рецептора інтерлейкіну-1β (анакінра), проводяться дослідження даної групи препаратів. Усі пацієнти продемонстрували клінічне покращення, зниження рівня цитокінів у крові.
• Тонзилектомія. Є радикальним методом, що призводить до повного одужання. Операція повинна виконуватися лише у разі непереносимості чи неефективності стандартної лікарської терапії у зв’язку з певними ризиками інвазивного втручання (кровотеча, ускладнення анестезії).

Усі прояви синдрому Маршалла зазвичай самостійно дозволяються до підліткового віку. Фатальні наслідки та серйозні ускладнення у літературі не описані. Незважаючи на сприятливий прогноз, у разі схожих скарг необхідно звернутися до дитячих фахівців (педіатра, отоларинголога, стоматолога) для обстеження, встановлення діагнозу та підбору адекватної терапії. Специфічних методів профілактики немає. Пацієнтам, які страждають на цей синдром, рекомендовано застосовувати вітамін Д3 в дозі 400 МО в зимовий час.