Синдром Мартіна-Белл

Синдром Мартіна-Белл – це спадкова хвороба, яка характеризується стійким інтелектуальним зниженням, розладами аутистичного спектру та специфічними фенотиповими особливостями. Ключовий симптом – недостатність пізнавальних функцій. Зазначається гіперактивність, дефіцит комунікативних здібностей, замкнутість. Обличчя подовжене, вушні раковини великі, чоло виступає, кінчик носа загнутий. Діагностика ґрунтується на клініко-анамнестичних даних та результатах біогенетичного аналізу. Лікування симптоматичне, включає використання медикаментів та психолого-педагогічну корекцію.

Синдром Мартіна-Белл отримав свою назву на прізвища дослідників, які вперше описали патологію. В 1943 фізіологи з Великобританії Д. Мартін і Д. Белл вивчали 11 випадків олігофренії у чоловіків з однієї сім’ї, в якій жінки мали нормальний інтелектуальний розвиток. Генетична основа захворювання була виявлена ​​у 1969 році американським генетиком Г. Лабсом. Синонімічна назва – синдром ламкої X-хромосоми. Поширеність серед хлопчиків становить 1:4 000, серед дівчаток – 1:6 000. За даними зарубіжних лікарів-генетиків, частота синдрому Мартіна-Белл у пацієнтів чоловічої статі з розумовою відсталістю сягає 1,9-5,9%. Вітчизняні дослідження вказують на більш високі значення, відповідно до них цей синдром мають 8-10% хворих на олігофренію.

Синдром Мартіна Белл є результатом дефекту гена FMR1, розташованого в X-хромосомі. Спадкування відбувається за домінантним зчепленим з підлогою типу з неповною пенетрантністю. У чоловіків є одна X-хромосома, тому мутантний аллель завжди провокує хворобу. У жінок є дві статеві хромосоми типу X: одна активна, інша – резервна, інактивована. Таким чином, за наявності мутації в одному з двох генів FMR1 захворювання виявляється чи ні залежно від активності зміненої хромосоми. Чоловіки з ламкою хромосомою X не можуть передати її синам, але передають усім дочкам, які або хворіють або залишаються здоровими носіями мутації. Жінки з дефектною хромосомою передають її дітям обох статей із ймовірністю 50%. Спадкування синдрому частішає від покоління до покоління, цей феномен називається парадоксом Шермана.

При секвенуванні FMR1-гену було виявлено, що основою симптоматики та цитогенетично ламкості хромосоми X, що визначається, є багаторазове збільшення кількості одиничних тринуклеотидів ЦГГ. Це призводить до придушення транскрипції та подальшого недостатнього виробництва білка FMR1, відповідального за розвиток центральної нервової системи, а саме – за формування аксонів та синапсів, появу та ускладнення нейронних зв’язків, успішність процесів навчання та запам’ятовування.

Ділянка хромосом, схильна до структурних змін при спадковому синдромі Мартіна-Белл, може перебувати в чотирьох станах, що характеризуються різним подовженням повторюваних послідовностей тринуклеотидів. За відсутності хвороби та носія визначається нормальна кількість повторів – від 6 до 39. У проміжному стані діагностується 40-60 повторів, у стані премутації – 55-200. В обох випадках захворювання відсутнє. Оскільки експансія тринуклеотидів можлива лише під час гаметогенезу, премутація здатна перетворитися на повну мутацію. Це відбувається при передачі зміненого материнського гена, алель «обтяжується» під час овогенезу. При повній мутації виявляється більше 200 повторів ЦГГ, найчастіше від 230 до 4 000.

Діти народжуються із збільшеною масою тіла, у середньому – 3,5-4 кг. Першими привертають увагу фенотипічні особливості немовлят. Характерний макроорхізм – збільшення яєчок без ендокринного захворювання. Окружність голови більша за норму або відповідає її верхнім кордонам. Лоб високий та широкий, обличчя витягнуте із сплощеною середньою частиною. Ніс має злегка дзьобоподібний загин, вушні раковини великі, розташовуються низько. Суглоби відрізняються гарною рухливістю, кістки кистей та стоп широкі. Шкіра часто гіпереластична, волосся та райдужні оболонки очей світлого відтінку. Фенотипові ознаки можуть бути виражені по-різному, від одного-двох ледь визначених до повного комплексу.

Ключове клінічне прояв захворювання – розумова відсталість. Стійке інтелектуальне зниження проявляється слабким розвитком складних форм мислення та пам’яті. Пацієнтам недоступне розуміння абстрактно-логічних висловлювань та явищ, використання категорій, встановлення аналогій. Порівняння, аналіз та узагальнення можуть здійснюватися на простому рівні, наприклад, у конкретних побутових ситуаціях. Словниковий запас збіднений. У багатьох хлопчиків IQ дорівнює 40-50 балів, рідше сягає 70-79. Щодо збережена номінативна мова та зорове сприйняття. У дівчат когнітивне зниження менш виражене, відповідає легкому ступеню олігофренії або прикордонному рівню інтелектуального розвитку.

Інший типовий симптом захворювання – своєрідність мови. Вона прискорена, плутана, рясніє повторами, ехолаліями і персевераціями. Аутистичні розлади представлені труднощами комунікації та поведінковими порушеннями. Діти часто виявляють агресивність та замкнутість при спробі встановлення контакту. У важких випадках розвивається мутизм – повна відсутність мови як засобу спілкування. У поведінці переважає рухова розгальмованість, гіперактивність, стереотипії, самопошкодження. Пацієнти уникають дивитися в очі, не допускають дотиків, але в порівнянні з хворими на аутизм інтерес до спілкування присутній. Стереотипні рухи включають хлопки руками, стрибки, обертання навколо своєї осі, струшування руками, біг по колу, гримасування та одноманітне хникання. Є проблеми планування та контролю поведінки, перемикання уваги та просторової координації.

Неврологічні симптоми неспецифічні. Визначається легке зниження м’язового тонусу, рухова дискоординація. Недостатній розвиток дрібної моторики ускладнює освоєння листа, деяких ігрових та побутових навичок (складання конструктора, малювання, шиття та ін.). У частини хворих є окорухові порушення, посилення сухожильних рефлексів, екстрапірамідні паракінези, наприклад, заплющування очей, нахмурування брів, гримасування. При тяжких формах синдрому виникають епілептичні напади. У 25% пацієнток із премутаційним станом розвивається первинна недостатність яєчників.

При виражених фенотипічних змінах захворювання може бути виявлено з перших місяців життя дитини – неонатологи та лікарі-педіатри звертають увагу на збільшені розміри яєчок та характерні особливості обличчя. В інших випадках підозра на розумову відсталість виникає у віці від півроку до 2-3 років. У цей час простежується відставання розумового розвитку, поведінкові та мовні порушення. Диференціальна діагностика націлена на виключення РАС, зокрема раннього дитячого аутизму, а також інсталяції розумової відсталості іншого походження (не пов’язаної з ламкістю хромосоми Х). Обстеження проводиться психіатрами, неврологами та лікарями-генетиками, включає:

• Клінічний опитування, огляд. У розмові з дитиною першому плані виходить зниження інтелекту, гіперактивність і розгальмованість поведінки, порушення комунікативних навичок. Рівень психічного розвитку відповідає віку, методики дослідження інтелекту виявляють олігофренію (IQ – 40-79 балів). Зовні спостерігаються характерні фенотипічні ознаки, при неврологічному огляді виявляється гіпотонус м’язів, посилені сухожильні рефлекси, паракінези.
• Генеалогічний аналіз. На відміну з інших форм олігофренії при синдромі Мартіна-Белл простежується спадкова передача хвороби. Як правило, у пацієнта є родичі з цим захворюванням, частіше чоловіки (дід, дядько, брат). Іноді ознаки легкого інтелектуального зниження виявляються у матері, але діагноз у неї часто не встановлено (не підтверджено).
• Генетичне дослідження. У лабораторних умовах досліджується будова ДНК: визначається кількість ЦГГ-повторів та статус метилювання. Застосовується ПЛР та цитогенетичний метод. Діагноз підтверджується, якщо кількість триплетних повторів становить більше 200. При результаті 60-199 можливі легкі фенотипічні прояви хвороби, ризик розвитку патології у наступному поколінні (якщо показник діагностовано у жінки).

Методи специфічної терапії синдрому нині відсутні. Проводиться симптоматичне медикаментозне лікування та психолого-педагогічна корекція. Зусилля лікарів та спеціальних психологів спрямовані на мінімізацію емоційно-поведінкових відхилень, оволодіння навичками ходьби, мови та спілкування, читання та письма. Медикаментозна терапія включає прийом психостимуляторів, антидепресантів, ноотропів, протиепілептичних засобів та гормональних препаратів (при первинній недостатності яєчників). Навчання пацієнтів проводиться за спеціальними корекційно-розвивальними програмами. Для покращення соціальних навичок використовуються методи когнітивно-поведінкової терапії, групові тренінги.

Синдром Мартіна-Белла не має ускладнень і не скорочує тривалість життя хворих, тому за своєчасної та адекватної медико-психолого-педагогічної допомоги прогноз досить сприятливий: пацієнти освоюють навички спілкування та самообслуговування, навчаються у спеціальних школах, іноді опановують робітничі професії. Профілактика заснована на медико-генетичному консультуванні пар із груп ризику та пренатальної діагностики синдрому. Ці заходи необхідні жінкам із синдромом передчасного виснаження яєчників, сім’ям, у яких діагностовано премутаційні стани FMR1 або виявлено випадки інтелектуальної недостатності у хлопчиків та чоловіків.