Синдром «мозок-легко-щитовидна залоза»

Синдром «мозок-легко-щитовидна залоза» – це генетичне захворювання, яке проявляється поєднаною поразкою зазначених органів. Причиною патології виступають мутації в гені NKX2.1, що виникають спонтанно або успадковані за аутосомно-домінантним типом. Основні прояви захворювання: вроджений гіпотиреоз, хорея, затримка моторного розвитку, інтерстиціальні хвороби легень та респіраторний дистрес-синдром. Діагностика включає генетичне тестування, інструментальну візуалізацію органів-мішеней за допомогою УЗД, рентгенографії, КТ чи МРТ. Лікування має симптоматичний характер, підбирається з урахуванням фенотипу синдрому у конкретного пацієнта.

Інформація про поєднання гіпотиреозу та респіраторних порушень, пов’язаних з мутаціями NKX2.1, вперше з’явилася у 1998 році. Після вивчення клінічного випадку з повною тріадою симптоматики в 2005 році захворювання отримало назву синдром «мозок-легко-щитовидна залоза» (СМЛЩЗ), яке відображає всі органи-мішені. Поширеність хвороби не встановлена ​​внаслідок її надзвичайної рідкості – у медичній літературі описано менше 200 випадків. Однак патологія не втрачає актуальності у клінічній генетиці, потребує уточнення протоколів діагностики та лікування.

Синдром «мозок-легко-щитовидна залоза» розвивається при мутації гена NKX2.1, який кодує фактор транскрипції щитовидної залози. Існують різні види аномалій (інсерції, делеції, міссенс-мутації, нонсенс-мутації), від яких залежить тяжкість симптоматики. На практиці найчастіше зустрічаються внутрішньогенні делеції NKX2.1, внаслідок чого коротшає молекула синтезованого білка, виникають порушення на етапі ембріогенезу та функціонування органів.

У 38% випадків хвороба успадковується за аутосомно-домінантним механізмом. Для появи синдрому дитині достатньо отримати мутантний алель від одного з батьків. Оскільки мутантний ген знаходиться на аутосомі в локусі 14q13, статеві відмінності серед хворих не визначаються. Інші 62% випадків захворювання «мозок-легко-щитовидна залоза» припадають на мутації de novo, причина яких поки не встановлена.

Фактор транскрипції відіграє у роботі відразу трьох органів: щитовидної залози, легенів, мозку. В ендокринному органі він активується з 7-го тижня внутрішньоутробного розвитку для синтезу тиреоглобуліну, диференціювання фолікулярних та С-клітин залози. У постнатальном періоді нормальне функціонування NKX2.1 необхідне підтримки правильної внутрішньої структури і функції ЩЖ.

У ЦНС фактор транскрипції потрібен для ембріогенезу переднього мозку у внутрішньоутробному періоді, формування кори та підкіркових нервових центрів. У легенях ген NKX2.1 також бере участь у процесах ембріогенезу та морфогенезу. Він необхідний синтезу білків системи сурфактанту, які покривають альвеоли і перешкоджають їх злипання. У підлітків та дорослих транскрипційний фактор впливає на активність пневмоцитів II типу, що виробляють сурфактант.

Синдром «мозок-легко-щитовидна залоза» характеризується неоднорідною клінічною картиною. Тріада симптоматики виникає у 50% пацієнтів, у 30% випадків уражається головний мозок та щитовидна залоза, 10% випадків припадає на поєднане ураження мозку та легень. У 10% хворих синдром «мозок-легко-щитовидна залоза» реалізується у вигляді ізольованого порушення неврологічних функцій, яке називають доброякісною спадковою хореєю.

Доброякісна хорея зустрічається при 90-92% випадків синдрому та маніфестує у дітей першого року життя. Вона характеризується безладними рухами тулуба та кінцівок, надміру активною та неконтрольованою мімікою. Найчастіше виникають атетози – плавні стереотипні рухи у кінцівках. У частини пацієнтів спостерігаються порушення координації рухів, м’язова гіпотонія, пізній початок ходьби та уповільнений розвиток інших моторних навичок.

Патологія ЩЗ спостерігається у 70-90% пацієнтів. Тяжкість захворювання варіює від функціонального розладу та безсимптомного підвищення рівня тиреотропного гормону (ТТГ) до повної відсутності органу (агенезії). Маніфестний вторинний гіпотиреоз виникає у середньому у 39-45% хворих. Він найчастіше виявляється вже в періоді новонародженості у разі затяжної жовтяниці, пізнього відходження меконію, хронічних запорів.

Поразка дихальної системи спостерігається у 67% людей із синдромом «мозок-легко-щитовидна залоза». У неонатальному періоді патологія поводиться респіраторним дистресс-синдромом новонароджених, який виникає незалежно від терміну пологів. У старших дітей та дорослих можливі інтерстиціальні захворювання легень, часті бронхолегеневі інфекції, бронхіальна астма. Вони проявляються хронічною задишкою, тахіпное, ознаками церебральної гіпоксії.

Органні ураження при синдромі «мозок-легко-щитовидна залоза» нерідко супроводжуються аномаліями зовнішності внаслідок стигм дизембріогенезу. У багатьох пацієнтів визначають надто високий лоб, широко розставлені очі, недорозвинення щелеп та високе небо. Такі зміни іноді доповнюються тяжкими аномаліями прикусу. Оскільки захворювання маніфестує у ранньому віці, можливе відставання у психомоторному розвитку, інтелектуальні порушення.

Віддалені наслідки СМЛШЩ визначаються його фенотипом і є крайнім ступенем вираженості клінічних проявів. При ураженні головного мозку та щитовидної залози без залучення до процесу бронхолегеневої системи летальні наслідки не встановлені. Приєднання легеневої патології підвищує ризик життєзагрозних ускладнень, тому рівень смертності таких хворих від дихальної недостатності та РДС-синдрому сягає 16-24%.

Первинне обстеження проводиться лікарем-неонатологом чи педіатром залежно від термінів маніфестації захворювання. При виявленні вродженого гіпотиреозу за даними неонатального скринінгу та наявності стигм дизембріогенезу також рекомендується консультація генетика. Зважаючи на рідкість синдрому МЛЩЗ та поліморфізму симптоматики при постановці діагнозу виникають складності. Для повного обстеження пацієнта призначається:

• УЗД щитовидної залози. За результатами ехосонографії визначають розміри органу, наявність ознак гіпоплазії та інших порушень ембріогенезу. Дуплексне сканування використовують для оцінки кровотоку в залозі. Інструментальну діагностику доповнюють аналізами на ТТГ, Т3 та Т4, антитіла до тиреоглобуліну та тиреопероксидази.
• МРТ мозку. Магнітно-резонансна томографія використовується виявлення причини неврологічної симптоматики. При синдромі «мозок-легко-щитовидна залоза» зміни в основному розвиваються на ультраструктурному та біохімічному рівнях. Явні морфологічні ознаки як церебральної атрофії чи дисгенезії підкіркових ядер визначаються лише у 20% випадків.
• Дослідження легень. При класичній рентгенографії виявляють ніздрювату деформацію легеневого малюнка, повітряні бронхограми, інфільтративно-подібні ділянки затемнення. Для уточнення характеру змін у легенях проводиться бронхоскопія та бронхоальвеолярний лаваж. Іноді призначається біопсія для мікроскопії та імуногістохімічного дослідження зразків.
• Генетичне тестування. Визначення мутації NKX2.1 – основний спосіб підтвердження діагнозу, за допомогою якого виключають інші генетичні синдроми та поєднані вроджені вади. Діагностика рекомендована всім пацієнтам, у яких є ураження органів-мішеней, та/або встановлений обтяжений сімейний анамнез.

Диференційна діагностика

Синдром диференціюють із вродженим гіпотиреозом, для якого характерне первинне зниження функції щитовидної залози та вторинні неврологічні розлади. Якщо першому плані виходять ознаки поразки ЦНС, необхідно виключити перинатальну енцефалопатію, родові травми, хромосомні патології, метаболічні захворювання. Також виключають РДС-синдром недоношених, альтернативні причини появи хореї: інфекції, гостру ревматичну лихоманку, аутоімунну патологію.

Етіопатогенетична терапія СМЛЩЗ поки що не розроблена, тому призначаються симптоматичні препарати з урахуванням проявів захворювання у кожному конкретному випадку. Ефективність лікування складно оцінити через малу кількість спостережень, відсутність рандомізованих клінічних досліджень. У практичній медицині при синдромі «мозок-легко-щитовидна залоза» в основному призначаються такі напрямки терапії:

• Дофамінергічні ліки. Медикаменти використовуються для усунення ознак хореї та інших рухових розладів. Однак застосування препаратів обмежене через ризик дозозалежної дискінезії, тому альтернативою можуть призначатися нейролептики, транквілізатори, стимулятори ЦНС.
• Гормонотерапія. Усім пацієнтам із субклінічним та маніфестним гіпотиреозом рекомендовано замісну терапію препаратами L-тироксину. Своєчасне призначення гормонів забезпечує нормальний фізичний та інтелектуальний розвиток.
• Моноклональні антитіла. Препарати, що пригнічують активність фактору некрозу пухлини та інших цитокінів, визнані перспективним напрямом лікування. Вони зменшують прояви дистрес-синдрому у немовлят, протидіють порушенням синтезу сурфактанту у легенях.
• Респіраторна підтримка. Пацієнтам із тяжкими дихальними розладами потрібна киснедотерапія. З урахуванням виду та тяжкості хвороби вона застосовується лише при загостреннях у рамках стаціонару або як регулярна домашня оксигенотерапія, що проводиться за допомогою портативних кисневих концентраторів.

При ізольованому ураженні щитовидної залози та ЦНС прогноз більш сприятливий, оскільки ці стани можна усунути медикаментами та підтримувати задовільне самопочуття пацієнтів. При класичній тріаді із залученням бронхолегеневої системи результат визначається тяжкістю дихальних порушень. Ефективні заходи профілактики відсутні через рідкість синдрому, високу ймовірність формування мутацій de novo.