Синдром надлишку ароматази

Синдром надлишку ароматази – це рідкісне генетичне захворювання, що характеризується підвищеною активністю ферменту ароматази, яка здійснює перетворення андрогенів на естрогени. Причиною є генетична мутація. Клінічні симптоми захворювання безпосередньо залежить від статі пацієнта. У чоловіків виникає гінекомастія, у жінок передчасне статеве дозрівання. Діагноз ставиться на підставі виявлення гіперестрогенемії та генетичного дослідження. Як основна терапія використовуються антиестрогенні препарати. Може знадобитися хірургічне лікування.

Синдром надлишку ароматази (СІА, сімейна гінекомастія) вперше був описаний у 1960 році. У 1980-х роках вдалося встановити, що в основі захворювання лежить позагонадна конверсія чоловічих статевих гормонів у жіночі. І лише у 2003 році М. Шозу та С. Себастьяном було виявлено зв’язок між синдромом надлишку ароматази та генетичною мутацією (CYP19A1). Точних епідеміологічних даних про поширеність захворювання відсутні. На сьогоднішній день у літературі описано лише 40 хворих. Найчастіше СІА діагностується в чоловіків, оскільки вони чіткіше виражені патологічні прояви.

Ароматаза є ферментом системи цитохрому P450 і відіграє ключову роль синтезі жіночих статевих гормонів. Це відбувається шляхом перетворення андрогенів (головним чином, андростендіону) на естрогени (естрон). Біохімічне перетворення, що каталізується ароматазою, має позагландулярний характер, тобто. протікає поза статевими залозами. Активність ферменту кодується геном CYP19A1, який розташований на локусі 15q21 15 хромосоми.

Причиною розвитку синдрому надлишку ароматази є генетична мутація CYP19A1. Цей ген крім статевих залоз експресується в різних органах і тканинах – жировій тканині, кістках, матці, гіпоталамусі та ін. Цим пояснюється патологічне збільшення саме позагонадної конверсії статевих гормонів.

Різновид мутації визначає ступінь тяжкості захворювання. У разі дуплікативної мутації відбувається лише підвищена експресія гена у тих самих тканинах, що у нормі. Тому виразність проявів мінімальна. При інверсії чи делеції експресія настає у тканинах, де її не повинно бути. Це призводить до більш ранньої маніфестації та швидкого прогресування захворювання.

Внаслідок генетичної мутації починається посилений синтез естрогенів із андрогенів. Виникає гонадотропіннезалежна гіперестрогенія. Головним чином це позначається на репродуктивній системі – прискорюється процес розподілу клітин у тканинах ендометрію, молочної залози. У кістковій тканині відбувається раннє закриття зон зростання. Посилюється синтез факторів зсідання крові, що підвищує ймовірність тромбоутворення.

Крім естрогенів, змінюється рівень інших гормонів. Знижується вміст тестостерону та деяких гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого гормону) через придушення негативного зворотного зв’язку. При цьому концентрація лютеїнізуючого гормону залишається в нормі. Дефіцит тестостерону веде до зниження мінеральної густини кісткової тканини (МПК).

Найчастіше клінічні прояви синдрому надлишку ароматази маніфестують з 5-6- річного віку. Це пояснюється тим, що в цей період дозріває кора надниркових залоз, в якій інтенсивно синтезується андростендіон, що перетворюється на естрон під дією ароматази. У дівчаток симптоми немає вираженого патологічного течії і тому часто проходять непомітно. Характерні ознаки передчасного пубертату – раннє зростання молочних залоз (телархе) та поява лобкового оволосіння (пубархе) до 7 років.

Також типово раннє настання менструацій. Гіперплазія ендометрію іноді спричиняє незначний дискомфорт унизу живота. Можлива макромастія та пізня менопауза. При цьому репродуктивна функція залишається збереженою.

Помітнішу клінічну картину синдром надлишку ароматази має у чоловіків, особливо при ранній маніфестації. Через фемінний тип перерозподілу жирової тканини (в основному на стегнах) статура хлопчиків може сильно видозмінюватися. Більшість хворих спостерігається неповна вірилізація. Об’єм яєчок менше нормального. Недолік тестостерону викликає загальну слабкість, зниження м’язової та збільшення жирової маси, зниження лібідо.

Через вплив надлишку естрогенів на епіфізи трубчастих кісток після настання пубертату зростання припиняється, внаслідок чого пацієнти (і чоловіки, і жінки) мають низьке зростання навіть у дорослому віці. Найбільш яскравим симптомом є гінекомастія – збільшення грудних залоз. Гінекомастія може настати в дуже ранньому віці (7-8 років).

Для осіб жіночої статі синдром надлишку ароматази в переважній більшості випадків не несе ніяких несприятливих наслідків, за винятком, можливо, вкрай вираженої макромастії, яка потребує хірургічного втручання. Для чоловіків число ускладнень набагато вище. Часто трапляється еректильна дисфункція і навіть безпліддя внаслідок гіпогонадотропного гіпогонадизму. Недолік тестостерону може призвести до остеопорозу та переломів кісток. Найбільш важким ускладненням є рак грудей, який описаний, як мінімум, у 1 випадку у хворого на СІА.

Курацією пацієнтів із синдромом надлишку ароматази займаються ендокринологи, педіатри, у деяких випадках до складу лікарського консиліуму включаються пластичні хірурги. При огляді хлопчиків з підозрою на СІА звертається увага на тип статури (вузькі плечі, широкий таз), відповідність ознак статевого дозрівання вікової норми.

Велику роль грає обтяжений спадковий анамнез, тобто. наявність близького родича, якому діагностували СІА. Обов’язково уточнюється, чи пацієнт приймає будь-які лікарські препарати, які можуть викликати гінекомастію – антагоністи альдостерону, протигрибкові засоби, нейролептики та ін. Призначається додаткове обстеження, що включає:

• Гормональні дослідження. При вимірі рівня гормонів відзначається зниження концентрації тестостерону, ФСГ, підвищення вмісту естрадіолу, особливо естрону. Молекулярно-генетичним дослідженням є мутація гена CYP19A1.
• Гінекологічне обстеження. Так як при СІА можлива гіперплазія ендометрію, пацієнткам рекомендується проведення УЗД органів малого тазу, гістероскопії з подальшим гістологічним дослідженням зіскрібку зі слизової оболонки матки. Для гіперплазії характерні збільшення кількості залізистих та стромальних елементів, гіперхромія ядер.
• Обстеження молочних залоз. Мамографія та УЗД призначаються для виключення раку грудей. Може бути виявлено ущільнення зірчастої форми з нечітким контуром, гіперехогенними включеннями та гіперваскуляризацією.
• Денситометрія. У деяких пацієнтів чоловічої статі через тривалий дефіцит тестостерону знижується МПК.

Диференційна діагностика

Слід зазначити, що синдром надлишку ароматази – діагноз виключення. У пацієнтів із ознаками гіпогонадизму діагностичний пошук спрямований на з’ясування інших причин. До них відносяться гормонально-активні пухлини – пухлини клітин Лейдига або клітин Сертолі, кортикоестроми, ХГЛ-секретуючі пухлини. Таку клінічну картину з СІА мають інші спадкові захворювання – синдром Прадера-Віллі. Також з огляду на вік пацієнтів у диференціальний діагноз можуть входити й інші хромосомні аномалії – синдром Клайнфельтера.

Консервативна терапія

Основним патогенетичним методом лікування СІА є застосування антиестрогенних препаратів – інгібіторів ароматази. Дані препарати дозволяють знизити рівень гіперестрогенії, завдяки чому відновлюється фізіологічне функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної системи. Це, у свою чергу, сприяє синтезу нормальної кількості тестостерону. При вираженому дефіциті тестостерону може бути призначена замісна терапія. Досі точаться дискусії щодо тривалості застосування інгібіторів ароматази – необхідний їх постійний прийом або після настання пубертатного віку можна обмежитись їх використанням лише при плануванні дітей.

Хірургічне лікування

Пацієнтам з гінекомастією може бути проведена двостороння мастектомія з редукційною пластикою ареол. Жінкам при вираженій макромастії може бути виконано пластичну операцію зі зменшення грудей. У разі розвитку раку грудей мастектомія проводиться в обов’язковому порядку з наступною променевою або хіміотерапією.

Найчастіше прогноз життя при синдромі надлишку ароматази сприятливий. Відомий лише одиничний випадок раку грудей, зумовлений цим генетичним захворюванням. Теоретично гіперплазія ендометрію може призвести до злоякісного переродження, однак у пацієнтів із СІА даних випадків не спостерігалося. Основні проблеми, що супроводжують СІА – гінекомастія та безплідність у чоловіків, котрі коригуються призначенням патогенетичного лікування та пластичною хірургією. Методів первинної профілактики не розроблено.