Синдром Нельсона

Синдром Нельсона – це ендокринне захворювання, яке розвивається як наслідок двосторонньої адреналектомії або тривалої терапії мітотаном. Характеризується формуванням та/або зростанням аденоми гіпофіза, надлишковим виробництвом АКТГ, хронічною недостатністю кори надниркових залоз (ХПН). Специфічний симптом – патологічна пігментація слизових оболонок шкіри. Спостерігається слабкість, адинамія, артеріальна гіпотензія, нудота, біль у кістках, втрата зору, втрата нюху, зниження пам’яті, емоційна лабільність. Діагноз встановлюється на підставі анамнезу, результатів аналізу на АКТГ даних МРТ (КТ) головного мозку. Лікування комплексне: хірургічне, променеве, медикаментозне.

Синдром Нельсона отримав свою назву на прізвище лікаря-дослідника із США Д. Нельсона. У 1950-х роках він разом із колегами описав клінічний випадок жінки, у якої через кілька років після двостороннього видалення надниркових залоз сформувалася пухлина гіпофіза. До 1960 дані були накопичені і систематизовані, а синдром виділений як окрема нозологічна одиниця. Останні десятиліття поширеність патології скорочується, що пов’язані з зменшенням кількості адреналектомій. Серед пацієнтів із віддаленими наднирковими залозами епідеміологія становить 5-10%. Захворювання діагностується після хірургічного втручання, тимчасовий проміжок між операцією та появою симптоматики коливається від 3-6 місяців до 20-25 років. Найвищий ризик відзначається протягом 6 років.

Збої в роботі гіпоталамо-гіпофізарної системи обумовлені втратою гальмівного впливу кортикоїдних гормонів на клітини аденогіпофіза, що синтезують адренокортикотропін. Синдром Нельсона виникає при абсолютному випаданні функції кори надниркових залоз у результаті лікування хвороби Іценко-Кушинга. Причинами можуть бути:

• Двостороння адреналектомія. Хірургічне видалення двох надниркових залоз – найпоширеніший фактор виникнення синдрому. Вироблення кортикостероїдів припиняється, синтез АКТГ значно зростає.
• Одностороння адреналектомія, терапія мітотаном. Рідше патологія розвивається після видалення надниркових залоз, на тлі пригнічення функцій другого препаратами групи інгібіторів синтезу стероїдів. Патологічні процеси аналогічні таким при білатеральної адреналектомії, але повільніше прогресують.
• Тривале лікування мітотаном. Препарат відноситься до протипухлинних засобів, інгібіторів виробництва гормонів надниркових залоз. Він руйнує пухлинну та нормальну тканину надниркової кори. При тривалому прийомі можлива повна втрата гормоносекретуючої функції.

Не всі пацієнти з дисфункцією надниркових залоз страждають від синдрому Нельсона. Його формуванню сприяє низка чинників, зокрема – висока секреція кортизолу до терапії, доброякісне новоутворення гіпофіза, молодий вік хворих на момент адреналектомії. Пік захворюваності припадає на 26 років, після 40 років ризик наближається до нуля. Ймовірність синдрому нижча у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання на гіпофізі.

Ключові патогенетичні процеси синдрому Нельсона – нестача інгібуючого впливу кортизолу на АКТГ-клітини, відновлення росту і швидке прогресування гіпофізарної пухлини, що сформувалася при хворобі Кушинга. Після резекції надниркових залоз або при тривалому прийомі мітотану порушується фізіологічна регуляція функцій надниркових залоз гіпоталамо-гіпофізарним комплексом. Це веде до значного підвищення кількості АКТГ, формування гіпофізарної аденоми.

Посилення пігментації пояснюється вненаднирниковим впливом АКТГ на меланоцити – клітини шкіри, що виробляють пігмент мелатонін чорно-коричневого та жовто-червоного кольору. Крім цього, гормон стимулює ліполіз та секрецію інсуліну, виявляючи гіпоглікемічний ефект. У осіб із синдромом Нельсона він посилює метаболізм кортикоїдних гормонів, тому для усунення ознак надниркової недостатності потрібне призначення високих доз синтетичних аналогів.

Клінічна картина включає прогресуючу гіперпігментацію шкіри, симптоми наявності АКТГ-продукуючої пухлини та ХНН, розлади з боку ЦНС та органів зору, пов’язані зі збільшенням розмірів аденоми. Гіперпігментація проявляється як потемніння відкритих ділянок та областей, схильних до тертя: особи, шиї, кистей рук, пахвових западин, місць посадки штанів та коміра. Забарвлюється порожнину рота та область анального отвору. Найбільш яскрава пігментація й у післяопераційних швів. Колір варіюється від світлої засмаги до темно-коричневого з фіолетовим відтінком, безпосередньо корелює з концентрацією АКТГ та бета-ліпотропіну. Меланодермія стає менш вираженою при адекватній гормонозамінній терапії, що посилюється при загостренні захворювання.

Надниркова недостатність схильна до декомпенсації, реалізується через малі та великі кризи. При малому кризі пацієнти відчувають слабкість та суглобові болі, втрачають апетит. Часто виникають напади артеріальної гіпотензії, запаморочення та непритомність. При великому кризі різко наростає нудота, блювання, діарея, абдомінальні і м’язові болі. Тахікардія та артеріальна гіпотонія більш виражені, стійкі. Температура тіла піднімається до 39°C.

Прогресивне зростання кортикотропіноми проявляється нейроофтальмологічною симптоматикою. Найбільш характерний хіазмальний синдром: звуження меж поля зору у верхньовисковому або нижньовисковому квадранті, випадання половин полів зору. Пізніше змінюється стан очного дна, знижується гострота зору, розвивається сліпота. Психоневрологічний статус характеризується наростанням астено-депресивних та астено-фобічних станів. Хворі стають емоційно нестійкими, тривожними, недовірливими, часто перебувають у пригніченому настрої.

За відсутності лікування кортикотропінома збільшується, підвищується ризик спонтанного внутрішньопухлинного крововиливу, що провокує односторонній параліч окорухового нерва (офтальмоплегії). Великі аденоми здавлюють навколишні області та потенціюють різноманітні неврологічні порушення. Антеселярне поширення новоутворення призводить до патології нюху та психічних розладів; параселярне – до ураження III, IV, V і VI пар черепно-мозкових нервів: порушуються окорухові функції, страждають різні види чутливості обличчя. При зростанні пухлини вгору виникають загальномозкові симптоми – затьмарення свідомості, біль голови, запаморочення, блювання, генералізовані судомні напади.

Лікар-ендокринолог проводить клінічне опитування та огляд хворого, збирає анамнестичні дані. Діагноз синдрому Нельсона ґрунтується на наявності характерних симптомів, що передує хворобі Кушинга та тотальної адреналектомії. Диференціальна діагностика потребує розмежування даного синдрому з хворобою Аддісона та синдромом Кушинга, що супроводжується підвищенням АКТГ через розвиток ектопованої пухлини. Для підтвердження діагнозу необхідно підтвердити гіперсекрецію АКТГ, наявність пухлини у гіпофізі. Використовуються такі методи:

• Аналіз крові на АКТГ. При кортикотропіномі та втраті функції надниркових залоз концентрація АКТГ у крові становить 200 пг/мл і більше, відсутній циркадний ритм секреції гормону – показники аналізу щодо стабільні вдень та вночі. Вони відображають активність неоплазії і безпосередньо корелюють з гіперпігментацією. Коричневе, чорно-фіолетове забарвлення супроводжується підвищенням рівня АКТГ до 1000 пг/мл; легка та помірна гіперпігментація в операційних швах та областях частого тертя – до 200-400 пг/мл.
• МРТ голови. Візуалізація мікроаденом утруднена, оскільки вони часто знаходяться в турецькому сідлі і не змінюють його структуру. При невеликих розмірах пухлини турецьке сідло відповідає нормі або трохи збільшено, пильне вивчення бічних проекцій дозволяє визначити наявність новоутворення. Великі та середні аденоми помітніші – сідло збільшено, стінки витончені або зруйновані. При великих неоплазія виявляється розширений вхід у турецьке сідло, укорочені клиноподібні відростки. МРТ гіпофіза може бути замінена рентгенографією турецького сідла, але дані будуть менш точними. Для отримання додаткової інформації про аденоми проводиться КТ.
• Нейроофтальмологічне обстеження. При прогресивному збільшенні пухлини діагностуються зміни в очному дні, випадання зовнішніх полів та зниження гостроти зору, опущення верхньої повіки. На ЕЕГ виявляються ознаки, що вказують на підвищену активацію гіпоталамуса – реєструється високоамплітудний альфа-ритм, що розповсюджується по всіх відведеннях. Швидке зростання пухлини провокує розряди тета-хвиль, більш виражені у передніх відведеннях. Загальне підвищення біоелектроактивності мозку підтверджує посилення гіпоталамо-гіпофізарних процесів.

Терапія спрямована на видалення або пригнічення активності кортикотропіноми, компенсацію ХНН. Для досягнення позитивного результату та попередження рецидивів використовуються комбіновані методи лікування, що включають такі процедури у різних поєднаннях:

• Прийом медикаментів. Медикаментозна корекція є доцільною при новоутворенні, яке не виходить за межі турецького сідла, при рецидиві синдрому. Використовуються препарати, які знижують рівень АКТГ: серотонінові блокатори, стимулятори дофамінових рецепторів. Для компенсації ХПН проводиться замісна терапія мінерало- та глюкокортикоїдами.
• Радіаційна терапія. Курс процедур рекомендується пацієнтам з аденомами невеликих розмірів, а також після проведення резекції пухлини при рецидивах синдрому. Застосовується методика опромінення γ-променями та протонними пучками, введення в тканини гіпофіза радіоактивних ізотопів ітрію та срібла.
• Хірургічна операція. Метод показаний при аденомах дрібних, середніх та великих розмірів. Мікрохірургічне обладнання дозволяє повністю видалити освіту, але не виключає розвитку рецидиву, тому після оперативного втручання призначається курс променевого лікування.
• Кріотерапія. Низькотемпературний метод впливу ефективний при пухлинах невеликих розмірів. Рідкий азот стереотаксично через трансназальний транссфеноїдальний доступ підводиться до аденоми та руйнує її тканини.

Результат захворювання сприятливий при повільному зростанні пухлини, її успішному видаленні, досягненні компенсації ХНН. У разі стан пацієнтів залишається стабільним, ймовірність рецидиву невелика. Як профілактичний захід хворим, які перенесли білатеральну адреналектомію, рекомендується щорічно призначати обстеження, які дозволяють візуалізувати область розташування гіпофізарної аденоми, контролювати вміст АКТГ. Крім того, пацієнтам показано регулярні офтальмологічні огляди.