Синдром Німеген

Синдром Німеген — це вкрай рідкісне моногенне захворювання з аутосомно-рецесивним типом спадкування, яке характеризується первинним імунодефіцитом, численними аномаліями. Патологія пов’язані з мутацією гена NBN. Основні ознаки синдрому Ниймеген: деформація лицевого скелета у вигляді «пташиного» обличчя, часті бактеріальні інфекції, що рецидивують, мікроцефалія, відставання дітей у фізичному розвитку. Діагностика включає імунологічні та генетичні дослідження. Основу лікування синдрому становить довічна замісна терапія імуноглобулінами, також розглядається варіант інфузії гемопоетичних стовбурових клітин.

Синдром названо на честь голландського міста Ніймеген, де в 1981 р. було вперше описано клінічну картину захворювання. Генні порушення, що лежать в основі хвороби, картовано у 1998 р. У медичній літературі описано близько 150 випадків синдрому. Однак, згідно з даними з національних регістрів (чеського, польського), його справжня поширеність набагато вища. В основному синдром Ніймеген зустрічається на території Східної Європи, що обумовлено частим носієм мутації серед здорового слов’янського населення (ефект засновника). У неслов’ян поширеність патології становить 1:3-5 млн. жителів.

Патологія виникає при дефекті гена NBN (NBS1 – Nijmegen breakage syndrome 1), розташованого на довгому плечі 8-ї хромосоми. Він кодує утворення білка нібрину, що бере участь у роботі тривимірного протеїнового комплексу MRN, який, крім нібрину, входять білки MRE11 і RAD50.

Синдром Німеген має аутосомно-рецесивний характер успадкування: за наявності специфічного генного дефекту в обох батьків ризик народження хворої дитини становить 25%. У парах, де носієм гена, що мутував, є тільки батько або мати, хворі діти не народжуються, проте у половини потомства в каріотипі є дефектний ген.

Комплекс MRE11/RAD50/NBN, функціонування якого порушується у дітей, які страждають на хворобу Німеген, відповідає за репарацію ДНК. Білки регулюють відновлення нормальної дволанцюгової структури генетичного матеріалу після пошкодження іонізуючим випромінюванням, процесів мейозу та V(D)G-рекомбінації, що відбуваються на ранньому етапі утворення імунних клітин.

До 90% хворих дітей слов’янського походження є гомозиготними за гіпоморфною мутацією 657del5, тобто у них відбувається делеція 5 пар основ у шостому екзоні гена NBN. При цьому синтезуються два аномальних усічені протеїни – р26-нібрин, р70-нібрин, які не в змозі забезпечити нормальне функціонування білка.

У хворих з неслов’янських країн (Великобританії, Німеччини, Голландії, Італії, Канади, Мексики) виявлено ще 11 варіантів ушкодження, локалізованих не тільки в 6 екзоні, але і в інших ділянках гена, що мутував. Вченими доведено зворотний зв’язок між показниками експресії білка р70 та розвитком онкогематологічних захворювань у рамках синдрому Ніймеген.

При хворобі Ніймеген від народження відзначаються характерні особливості зовнішності на кшталт «пташиного» обличчя. Діти мають вузьке обличчя з високим лобом, великий ніс, маленька нижня щелепа. Також з моменту народження помітні ознаки мікроцефалії (зменшені розміри черепної коробки), часто виявляються ущелини піднебіння, деформації вушних раковин, монголоїдний розріз очей у поєднанні з гіпертелоризмом.

Пороки розвитку скелета включають клинодактилію, часткову синдактилію, полідактилію, дисплазію кульшових суглобів. У 50-70% дітей визначаються дерматологічні прояви синдрому: плями кольору “кава з молоком”, ділянки вітіліго, прогресуюча депігментація по всьому тілу.

Патогномонічна особливість синдрому – вроджений дефіцит клітинного (Т-лімфоцити) та гуморального (антитіла) ланок імунітету. Через це з перших місяців життя у дітей виникають рецидивні інфекції дихальних шляхів (бронхіти, пневмонії, синусити), запальні хвороби вуха (отит, мастоїдит), бактеріальні ураження органів ШКТ та сечостатевої системи. Рідше трапляються вірусні інфекції (цитомегаловірус, вірус Епштейн-Барр).

Типовими є аномалії сечостатевих органів, які включають гіпоплазію/аплазію нирок, ектопічні нирки, уретро-анальну фістулу, у хлопчиків найчастіше діагностується крипторхізм, гіпоспадія. У мозковій тканині присутні арахноїдальні кісти, можливо часткова або повна відсутність мозолистого тіла. У дітей сповільнюється фізичний розвиток, рівень інтелекту в межах норми чи помірно знижений.

Найбільш прогностично несприятливим наслідком синдрому Ніймеген є злоякісні пухлини, які діагностуються у 40% дітей. Найчастіше уражається лімфоїдна тканина: з’являються Т-і В-клітинні неходжкінські лімфоми, лімфома Ходжкіна, гострі лімфобластні лейкози. Серед солідних неоплазій зустрічаються медулобластома, рабдоміосаркома, саркома Юінга. Онкопатологія є основною причиною смерті пацієнтів молодого віку (до 20 років).

Особливу небезпеку синдрому Ніймеген становлять рецидивні інфекції, які на фоні імунодефіциту зазвичай швидко переходять у генералізовані форми. Летальний кінець може наступати від септичних ускладнень. У деяких дітей внаслідок затяжних інфекцій розвивається амілоїдоз, що викликає хронічну ниркову недостатність і закінчується смертю.

Про наявність синдрому Ніймегену можуть свідчити специфічні фенотипічні особливості (зменшений череп, «пташина» особа), які поєднуються з ознаками імунодефіциту. Обстеженням дітей займається педіатр, для комплексної діагностики залучають імунолога-алерголога, генетика, ортопеда-травматолога. Для підтвердження синдрому призначаються такі діагностичні заходи:

• Імунологічні аналізи. У розширеній імунограмі у дітей виражені лейко- та лімфопенія зі зниженням абсолютного числа CD3, CD4, зміною співвідношення CD4/CD8. Абсолютна кількість В-клітин знижена у 72% хворих, також спостерігається дефіцит IgG, IgA, IgM.
• Генетичне тестування Для верифікації синдрому обов’язково виконується молекулярно-генетичне дослідження, з допомогою якого визначаються мутації в екзонах 6-10 гена NBN.
• Інструментальна візуалізація. З урахуванням підвищеної чутливості дітей із синдромом Ніймеген до радіації, для виявлення вад внутрішніх органів проводиться ультразвукова діагностика, ендоскопія, магнітно-резонансна томографія.

Уніфіковані протоколи терапії для дітей із клінікою синдрому Німмеген відсутні, оскільки на сучасному етапі розвитку медицини етіотропне лікування не розроблено. Основним завданням лікарів є контроль імунного статусу пацієнта, попередження ускладнень, покращення якості життя. Для цього використовується кілька напрямків лікування:

• Замісна терапія. Регулярне введення імуноглобулінів G необхідне підтримки імунного захисту, зниження ризику важких інфекцій в дітей віком. Підшкірні ін’єкції визнані ефективним, безпечним та зручним способом корекції імунодефіциту. Маркером для початку замісної терапії є рівень IgG менше 2,5-3,0 г/л.
• Антибіотикотерапія. Проводиться періодичними або постійними курсами при рецидивуючих або хронічних інфекціях дихальних органів.
• Трансплантація гемопоетичних клітин. Це більш сучасний варіант лікування синдрому, який успішно коригує імунологічний дефект і може застосовуватись у лікуванні онкогематологічних хвороб.
• Поліхіміотерапія. Цитостатики рекомендовані для лікування лімфоїдних та солідних пухлин. Хворим призначаються зменшені дози препаратів. Як правило, вони комбінуються з моноклональними антитілами для таргетної терапії.

Синдром Німеген нерідко закінчується смертю пацієнтів у молодому віці від онкопатології, септичних процесів. Однак завдяки інтенсивній замісній терапії імуноглобулінами проведенню ТГСК вдається продовжити життя хворих. Профілактика появи синдрому у дітей включає медико-генетичне консультування пар із обтяженою спадковістю на етапі планування зачаття, у процесі вагітності.