Синдром Німецьки-Пудлака

Синдром Німецьки-Пудлака — це спадкове захворювання, зумовлене точковими мутаціями генів HPS1, HPS4, AP3B1 та ін. Патологія характеризується вродженим імунодефіцитом клітин, порушеннями агрегації тромбоцитів, депігментацією. Також у хворих на синдром Германські-Пудлака спостерігаються рецидивні інфекції, легеневий фіброз, гранулематозний коліт. Діагностика хвороби передбачає імунологічні та генетичні тести, офтальмологічне обстеження, різноманітні методи інструментальної візуалізації. Лікування симптоматичне: антибактеріальна, антифіброзна, імунокоригуюча терапія.

Захворювання у двох неспоріднених пацієнтів було вперше описано у 1959 році у роботах чеських терапевтів Ф. Германські та П. Пудлака, на честь яких отримало свою назву. Дані про поширеність хвороби суперечливі: найвищий показник відзначається в Пуерто-Ріко (1:1800, з урахуванням носійства у 5% населення), а в середньому у світі синдром зустрічається з частотою 1 випадок на 500 тис. осіб. Незважаючи на рідкість, патологія не втрачає своєї актуальності, активно вивчається генетиками та молекулярними біологами.

Захворювання виникає при генних мутаціях, переважно з’являється спорадично у всіх етнічних групах, проте описані випадки успадкування за аутосомно-рецесивним типом. Завдяки розвитку сучасної генетики вченим вдалося виділити 9 різних молекулярних варіантів хвороби, спричинених мутаціями конкретних генів. Найчастіше зустрічаються 1 тип (HPS1), 2 тип (AP3B1), 4 тип (HPS4).

Найбільш вивчений синдром Германськи-Пудлака 1 типу, пов’язаний із пошкодженням гена HPS1. Він кодує утворення трансмембранного білка, який міститься у внутрішньоклітинних органелах (лізосомах, меланосомах, щільних гранулах тромбоцитів), сприяє їх правильному функціонуванню. Оскільки при генному дефекті порушується робота меланосом, у пацієнтів виникає альбінізм, що супроводжується зниженням зору, світлобоязню, косоокістю.

При хворобі Германськи-Пудлака відбувається накопичення цероїд-ліпофусцинових комплексів в імунних клітинах фагоцитарної ланки, внаслідок чого порушується їхня активність. При гістологічному дослідженні в паренхімі внутрішніх органів та кістковому мозку визначається специфічна жовта гранульована субстанція. Геморагічні прояви захворювання пов’язані з патологією життєдіяльності мегакаріоцитів (попередників тромбоцитів).

Синдром Германськи-Пудлака 2 типу характеризується порушенням структури трансмембранного протеїну адаптину бета-3А, який поширений повсюдно в організмі. Він необхідний для роботи великої субодиниці протеїнового комплексу, що доставляє білок лізосоми, меланосоми, щільні гранули. При дефіцит цього протеїну знижується агрегація тромбоцитів, наростає імунодефіцит.

Типовою ознакою захворювання є геморагічний діатез, спричинений порушенням функцій тромбоцитів. Він проявляється дрібними точковими крововиливами на шкірі та слизових. У більшості випадків геморагічний синдром представлений у легкій формі, що не загрожує здоров’ю пацієнтів. При більш тяжкому варіанті відкриваються спонтанні кровотечі з носа, шлунково-кишкового тракту (блювання з кров’ю, мелена), легенів (кашель з домішкою крові). У жінок можливі маткові геморагії.

Друга патогномонічна ознака синдрому Германськи-Пудлака — окошкірний альбінізм. З народження у дитини надмірно бліда шкіра з рожевим відтінком із-за судин, що просвічують. Очі світло-блакитного відтінку, але при певному освітленні набувають червоного кольору. Волосся на голові та на тілі білого або блідо-жовтого відтінку. Хворі зазвичай скаржаться на зниження зору, косоокість, неприємні відчуття під час перебування на яскравому сонці.

При 1-му, 2-му, 4-му і, можливо, 9-му типах синдрому Германські-Пудлака спостерігається первинний клітинний імунодефіцит, викликаний недостатністю фагоцитарної ланки імунітету. Пацієнти схильні до частих вірусних, бактеріальних та грибкових інфекцій, які часто мають рецидивуючий перебіг, стійкі до стандартного етіопатогенетичного лікування.

Враховуючи тяжкий дефіцит клітинного імунітету, основною проблемою для пацієнтів із синдромом Германськи-Пудлака є генералізація інфекцій. Найчастіше процес починається із затяжної пневмонії, яка при несприятливому перебігу завершується сепсисом, септичним шоком. За відсутності своєчасної комплексної терапії спостерігається високий ризик смерті.

Внаслідок відкладення специфічних молекул у лізосомах у 68% хворих згодом з’являються симптоми легеневого фіброзу з дихальною недостатністю рестриктивного типу, при цьому у 45% пацієнтів виявляються порушення при рентгенографії грудної клітки. При синдромі Германськи-Пудлака зберігається підвищений ризик розвитку кардіоміопатії, хронічної серцевої недостатності. У 15% хворих проявляється клініка гранулематозного коліту.

Внаслідок недостатньої пігментації шкіра пацієнтів вкрай чутлива до ультрафіолету, навіть короткочасне перебування на сонці загрожує великими опіками, фотодерматитами. У зв’язку з відсутністю захисного шару меланоцитів у пігментному епітелії сітківки очей турбує світлобоязнь, яка іноді переходить у денну сліпоту. Часті кровотечі можуть спричинити хронічну залізодефіцитну анемію.

Обстеження хворого здійснює мультидисциплінарна команда спеціалістів, що включає лікаря-дерматолога, гематолога, імунолога, генетика. За клінічними проявами вкрай складно встановити діагноз, що з рідкістю синдрому Германські-Пудлака, його схожістю з хворобою Чедіака-Хігасі. План діагностичних заходів включає такі методи дослідження:

• Офтальмологічний огляд. Щоб уточнити наявність та ступінь виразності ураження очей, призначається стандартна візометрія, периметрія. Також виконується офтальмоскопія вивчення стану очного дна, огляд з щілинної лампою виявлення поразок кришталика.
• Інструментальні методи. Враховуючи високу частоту респіраторних інфекцій та фіброзу, пацієнтам потрібна рентгенографія органів ДК у 2-х проекціях, КТ легень, спірографія. Щоб унеможливити органічні причини шлунково-кишкових кровотеч, використовуються ЕФГДС, колоноскопія.
• Аналізи крові. Для уточнення природи геморагічних явищ показано стандартну гемограму, коагулограму. Для виключення патологій пухлинних кісткового мозку може застосовуватися біопсія. Щоб оцінити характер імунологічних порушень, виробляється імунограма.
• Генетичне тестування Оскільки генетичні причини всіх типів синдрому Германски-Пудлака точно відомі, для верифікації діагнозу доцільно проводити секвенування геному. В рамках медико-генетичної консультації тест також рекомендується найближчим родичам хворого.

Схеми етіопатогенетичної терапії синдрому Германськи-Пудлака не запропоновано. Суть медичної допомоги зводиться до корекції наявних порушень здоров’я, попередження інфекційних та геморагічних ускладнень. Відповідно до клінічної картини захворювання можуть рекомендуватися такі варіанти лікування:

• Антибактеріальна терапія. Враховуючи тяжкість перебігу більшості інфекцій, при перших ознаках призначається масивна етіотропна терапія. Зазвичай використовуються комбінації препаратів, антибіотики резерву. При вірусних чи мікотичних інфекціях застосовуються відповідні ліки.
• Імунокорекція. Щоб покращити імунний статус пацієнтів, попередити життєзагрозливі генералізовані інфекції вводяться колонієстимулюючі фактори. Перспективним варіантом лікування вважається імунотерапія (Т-клітинна терапія, пересадка гемопоетичних стовбурових клітин).
• Лікування фіброзу легень. Високий терапевтичний потенціал має киснедотерапія, яка зменшує задишку, підвищує переносимість фізичних навантажень. З медикаментозних засобів показано глюкокортикостероїди, антифіброзні препарати, бронхолітики.
• Захист органу зору. Щоб запобігти руйнівному впливу ультрафіолетових променів на сітківку, хворим необхідно довічно носити окуляри з якісним світлозахисним склом або спеціальні затінені контактні лінзи. За наявності відповідної симптоматики проводиться корекція міопії, астигматизму.

Багато пацієнтів за умови комплексної та своєчасної допомоги доживають до зрілого віку, проте за вираженого імунодефіциту смертність може настати ще в дитинстві. Прогноз визначається генетичним варіантом синдрому Германські-Пудлака, ступенем дотримання лікарських рекомендацій. Специфічні заходи профілактики не розроблені, членам сім’ї хворого потрібна консультація генетика.