Синдром Нунан

Синдром Нунан – генетична патологія, яка характеризується розвитком у хворих на симптомокомплекс, подібний до хвороби Шерешевського-Тернера, але зустрічається в осіб обох статей і не супроводжується зміною кількості хромосом. Симптомами цієї патології є малий ріст, гіпертелоризм, крилоподібні складки на шиї, вади розвитку сечостатевої та серцево-судинної систем, у чоловіків – безпліддя. Діагностика синдрому Нунан проводиться на підставі даних реального статусу пацієнта, вивчення його спадкового анамнезу, молекулярно-генетичних та цитологічних досліджень. Специфічного лікування патології не існує, застосовують симптоматичну та підтримуючу терапію.

Синдром Нунан (тернероїдний синдром із нормальним каріотипом) – спадкове захворювання, яке супроводжується розвитком у хворих обох статей клінічної картини синдрому Шерешевського-Тернера за збереження нормального каріотипу. Вперше це захворювання було описане у 1962 році дитячим кардіологом Жаклін Нунан, яка звернула увагу на поєднання пороків серця з низькорослістю, наявністю крилоподібних складок на шиї та іншими порушеннями. В даний час з’ясовано генетичну природу синдрому Нунан – це захворювання з аутосомно-домінантним типом успадкування, проте в основному передача йде по материнській лінії. Значна частина випадків патології обумовлена ​​спонтанними мутаціями. Причиною передачі материнської лінії є наявність у чоловіків виражених аномалій розвитку сечостатевої системи до безпліддя. Поширеність синдрому Нунан за різними даними становить від 1:1000 до 1:16000 новонароджених. Це захворювання в середньому частіше зустрічається у дівчаток і протікає у них дещо легше, ніж у хлопчиків. Генетичні дефекти при синдромі Нунан виявляються приблизно у половини хворих, тому лікарі-генетики продовжують вивчення цього захворювання для більш точного визначення його причин.

За даними сучасної генетики синдром Нунан обумовлений мутаціями гена PTPN11, розташованого на 12 хромосомі. Він кодує послідовність одного з білків-регуляторів клітинної відповіді на різноманітні зовнішні впливи. Інші дефекти цього гена зумовлюють розвиток таких захворювань, як ювенільна мієломоноцитарна лейкемія, метахондроматоз та деякі спадкові вади розвитку серцево-судинної системи. На даний момент описано кілька десятків мутацій гена PTPN11, в основному дефекти розташовані на 3, 7 та 13 екзонах. На цих ділянках кодуються домени протеїну, структура яких зумовлює перехід сигнального білка до активного стану. Зміна амінокислотної послідовності різко знижує активність і порушує роботу цієї сполуки, що призводить до розвитку синдрому Нунан.

Дефектами гена PTPN11 обумовлена ​​лише половина випадків розвитку синдрому Нунана, в інших випадках етіологія захворювання залишається невідомою. Мутації успадковуються за аутосомно-домінантним механізмом, проте більшість нових випадків захворювання зумовлено спонтанними гермінативними генетичними дефектами. Сімейні варіанти синдрому Нунан зазвичай характеризуються передачею по материнській лінії, оскільки у хворих жінок, на відміну від чоловіків, зберігається фертильність та можливість зачати дитину. Порушення клітинної відповіді на різні впливи призводить до формування вад серцево-судинної, сечовидільної та частково опорно-рухової системи. Інтелектуальний розвиток при синдромі Нунан страждає різною мірою – від вираженої розумової відсталості до незначного зниження або нормального інтелекту.

Клінічна картина синдрому Нунан характеризується значною схожістю із синдромом Шерешевського-Тернера – низьке зростання (вища межа близько 150-160 сантиметрів), наявність крилоподібних складок на шиї, деформація ліктьових суглобів. У пацієнтів виявляються характерні риси обличчя – широке перенісся з гіпертелоризмом, птоз (опущення куточків рота вниз), антимонголоїдний розріз очей, низьке розташування вушних раковин, що нерідко супроводжується їхньою деформацією. Обличчя часто асиметричне. Шия у хворих на синдром Нунан коротка, грудна клітина впала, пальці на руках укорочені. Також спостерігаються порушення з боку лімфатичної системи – можливі лімфатичні набряки нижніх кінцівок та (рідше) кистей.

З боку внутрішніх органів при синдромі Нунан найчастіше зустрічаються різноманітні вади серця – це може бути стеноз легеневого стовбура, дефект міжшлуночкової перегородки та інші порушення. Нерідкі патології сечовидільної системи. У таких хворих часто відзначається гідронефроз, гіпоплазія нирок або навіть агенезія однієї з них, у старшому віці це може призводити до хронічної ниркової недостатності. Статевий розвиток при синдромі Нунан особливо сильно страждає у хворих чоловічої статі – у них часто розвивається гіпоплазія яєчок, крипторхізм, оліго-або азооспермія, у 90% випадків такі пацієнти залишаються безплідними. У дівчаток із цим захворюванням недорозвинення статевої системи виражено слабше, переважно спостерігається гіпоплазія зовнішніх статевих органів прокуратури та пізніше наступ менструацій, проте фертильність може бути збережена.

Розумовий розвиток при синдромі Нунан зазвичай дещо знижений у порівнянні зі здоровими однолітками, іноді виявляються різні ступені розумової відсталості. Серед інших порушень при цьому захворюванні відзначають підвищену кровоточивість, легший розвиток гіпертрофічних та келоїдних рубців. У деяких випадках спостерігається зниження рівня імунітету та плоскостопість. Як правило, хворі на синдром Нунан зберігають рівень розумового та фізичного розвитку, що дозволяє їм виконувати певну роботу – іншими словами, інвалідизація таких пацієнтів виникає не завжди.

Для виявлення синдрому Нунан використовують метод загального огляду, вивчення спадкового анамнезу хворого, кардіологічні дослідження, генетичні та цитогенетичні аналізи. Допоміжну роль у діагностиці цього захворювання грають аналізи на рівень статевих та інших гормонів, вивчення функціонування сечовидільної та статевої системи хворих. При огляді дівчат із синдромом Нунан визначаються зміни, що нерідко призводять до постановки діагнозу синдром Шерешевського-Тернера – низьке зростання, крилоподібні складки, характерний тип обличчя. Однак припущення про наявність цього захворювання спростовують результати вивчення каріотипу хворих – у них визначається нормальна кількість хромосом (46 ХХ у дівчаток та 46 XY у хлопчиків). Таким чином, цитогенетичний аналіз є основним методом диференціального діагнозу синдромів Нунана та Шерешевського-Тернера.

При проведенні кардіологічних досліджень (електрокардіографії, ехокардіографії та інших) при синдромі Нунан у 80% випадків виявляються різноманітні вроджені вади серця – стеноз легеневого стовбура, дефект міжшлуночкової перегородки, відкрита Боталова протока. У хворих старшого віку може реєструватись гіпертрофія різних відділів міокарда. Досить часто у хворих на синдром Нунан при проведенні ультразвукового дослідження визначаються аномалії розвитку нирок – від гідронефрозу та гіпоплазії до повної відсутності (агенезії) однієї з них. У пацієнтів чоловічої статі нерідко визначається крипторхізм, який слід диференціювати з повною агенезією яєчок, що може мати місце при цьому стані. Спермограма виявляє азооспермію чи зниження кількості активних сперматозоїдів. При проведенні УЗД у дівчаток із синдромом Нунан виявляють зменшені розміри матки та яєчників, але тяжкі вади розвитку внутрішніх статевих органів нерідко відсутні.

Аналіз крові на різні гормони при синдромі Нунан у хлопчиків зазвичай підтверджує зниження рівня тестостерону різного ступеня від нижньої межі норми до вираженого дефіциту. При цьому рівень гіпофізарного гонадотропіну досить відчутно підвищується у пацієнтів обох статей. Концентрація гормону росту, незважаючи на низькорослість хворих на синдром Нунан, знаходиться в межах норми або навіть трохи підвищена. Молекулярно-генетичний аналіз при цьому захворюванні зводиться до секвенування гена PTPN11 з метою виявлення мутацій. Відсутність мутацій не є повноцінним критерієм для виключення синдрому Нунан – за останніми даними, дефекти PTPN11 мають місце лише у половини таких хворих. В даний час основним приводом для встановлення діагнозу є наявність характерної клінічної картини на тлі нормального каріотипу хворих.

Специфічного лікування синдрому Нунан нині немає, застосовуються різноманітні симптоматичні заходи, зокрема і хірургічного характеру. Найчастіше допомога хірургів вже в ранньому віці потрібна для корекції вроджених вад серця, характерних для цього захворювання. У хлопчиків може визначатися тривалий крипторхізм, тому зниження ризику злоякісного переродження тканин яєчок здійснюють виправлення цього дефекту оперативним шляхом. Крім того, при синдромі Нунан може знадобитися втручання хірургів у разі виражених порушень формування сечовидільної системи або вираженого лімфостазу нижніх кінцівок. Під час проведення операцій необхідно враховувати підвищену схильність таких хворих на розвиток кровотеч.

Консервативне лікування у хлопчиків із синдромом Нунан зазвичай включає замісну терапію андрогенами – це дозволяє зменшити прояви гіпогонадизму. При порушенні функцій сечовидільної системи та розвитку хронічної ниркової недостатності показаний регулярний гемодіаліз. У важких випадках порушується питання про трансплантацію нирки, проте при синдромі Нунан потреба в цьому виникає досить рідко. Якщо хвора з цим синдромом виношує дитину, потрібен ретельний патронажний контроль над перебігом вагітності та підтримуюче лікування вітамінно-мінеральними комплексами.

Прогноз та профілактика синдрому Нунан

Прогноз синдрому Нунан щодо життя хворого досить сприятливий, особливо при симптоматичних заходах, що правильно і своєчасно проводяться – корекції вад серця, крипторхізму та інших порушень. Хворі повинні проходити регулярне обстеження у фахівців різного профілю, головним чином кардіолога, уролога або андролога. Це дозволяє виявити можливі ускладнення синдрому Нунан на ранніх етапах та розпочати їх своєчасну терапію. Будь-яких інших методів профілактики цього стану нині немає крім пренатальної діагностики. Слід враховувати, що за наявності захворювання в майбутньої матері ймовірність розвитку синдрому Нунан у дитини (за генетично здорового батька) становить 50%.