Синдром Пфайффера

Синдром Пфайффера – генетичне захворювання з аутосомно-домінантним механізмом спадкування, що характеризується порушенням формування кісток черепа та кінцівок. Симптомами є деформації черепа (внаслідок краніосиностозу), кісток пальців рук та ніг. Деякі форми захворювання характеризуються глухотою, порушенням інтелектуального розвитку, стоматологічними патологіями. Діагностика синдрому Пфайффера проводиться на підставі даних реального статусу хворого, рентгенологічних досліджень, молекулярно-генетичних аналізів. Специфічне лікування відсутнє, застосовують паліативні заходи для запобігання тяжким ускладненням (у тому числі і хірургічного характеру) та симптоматичну терапію.

Синдром Пфайффера – вроджене генетично обумовлене порушення формування черепа та кінцівок, яке характеризується краніосиностозом, деформацією обличчя, розширенням та укороченням пальців, частими синдактилями. Вперше це захворювання було описано в 1964 німецьким педіатром Рудольфом Пфайффером, надалі було виявлено кілька клінічних форм патології.

За даними сучасної генетики, синдром Пфайффера є аутосомно-домінантним станом з повною пенетрантністю, статевий розподіл хворих не має особливостей – з однаковою частотою хворіють як хлопчики, так і дівчатка. Зустрічається точно не визначено, за деякими даними вона становить приблизно 1:100 000 новонароджених. Будь-яких національних чи расових особливостей у розподілі цього захворювання також не виявлено. Щодо синдрому Пфайффера вкрай важлива рання діагностика, оскільки від часу початку паліативного лікування багато в чому залежить прогноз захворювання та якість подальшого життя хворого.

Незважаючи на те, що синдром Пфайффера є спадковим захворюванням з аутосомно-домінантним механізмом передачі, більшість випадків цієї патології є наслідком спонтанних гермінативних мутацій у статевих клітинах батьків. При цьому за розвиток стану відповідають дефекти двох генів, білки, що кодуються ними, мають подібні функції.

1. Перший ген – FGFR1, розташований на 8 хромосомі і кодує послідовність білка-рецептора до фактору росту фібробластів-1. Найбільш частим типом генетичного дефекту при цьому стає міссенс-мутація 252Pro-Arg в екзоні 7а.
2. Іншим геном, мутації якого призводять до розвитку синдрому Пфайффера, є FGFR2, розташований на 10 хромосомі – продуктом його експресії також є рецептор до фактору росту фібробластів (РФРФ-2). У цьому гені виявлено понад 26 різних варіантів мутацій, здатних призводити до різних форм синдрому Пфайффера.

Через те, що вищевказані білки мають дуже схожі функції, патогенез синдрому Пфайффера при дефектах гена FGFR1 і FGFR2 теж дуже схожий. В результаті міссенс-мутацій змінюється структура білка, що експресується, через що отриманий рецептор стає нездатний повноцінно зв’язуватися з речовиною-стимулятором (фактором росту фібробластів) і передавати інформацію всередину клітини. Так як фібробласти беруть активну участь у процесах остеогенезу в ембріональний період і в перші роки життя дитини, така зміна рецепторів веде до різноманітних кісткових патологій.

Доказом цього є той факт, що дефекти гена FGFR1, крім синдрому Пфайффера, призводять до тригоноцефалії 1-го типу та інших порушень, а FGFR2 – до неспецифічного краніосиностозу, синдрому Крузона та іншим схожим патологіям. При синдромі Пфайффера відбувається передчасне зрощення кісток черепа, що стає причиною деформації голови та обличчя, підвищення внутрішньочерепного тиску – це, у свою чергу, здатне викликати низку вторинних порушень від нейросенсорних розладів до глибокої розумової відсталості.

На сьогоднішній день виділяють як мінімум три клінічні форми синдрому Пфайффера, які відрізняються між собою вираженістю порушень, перебігом та прогнозом захворювання. Причина такої відмінності лежить у молекулярно-генетичних механізмах розвитку патології – 1-й тип обумовлений єдиною мутацією гена FGFR1 (252Pro-Arg) та деякими порушеннями структури FGFR2, тоді як 2-й та 3-й типи викликані різними варіантами дефектів тільки гена FGFR2.

Більш тонкі особливості патогенезу кожної форми захворювання нині перебувають у стадії вивчення. Завдяки характерній клінічній картині фахівці можуть визначити різновид синдрому Пфайффера, ґрунтуючись тільки на симптомах патології. Молекулярно-генетичний аналіз у часто необхідний лише остаточного підтвердження діагнозу.

Синдром Пфайффера 1-го типу є найбільш поширеним та сприятливим у прогностичному відношенні варіантом захворювання. При цьому стані вже з самого народження дитини відзначаються аномалії розвитку обличчя – гіпертелоризм, недорозвинення верхньощелепних кісток, розширені плоскі перенісся та спинка носа. Іноді можуть відзначатися розщеплення твердого піднебіння та екзофтальм. При цій формі синдрому Пфайффера характерні зміни форми черепа зводяться до збільшення його висоти та довжини, дуже рідко відзначається асиметрія. Надалі можуть виникати аномалії зубів – викривлення зубного ряду, гіпоплазія, схильність до карієсу. Деформації кісток кінцівок зводяться до розширення фалангу перших пальців на руках і ногах, може відзначатися часткова синдактилія.

Синдром Пфайффера 2-го типу – Більш важка форма захворювання, що виявляється значною вираженістю зрощення кісток черепа між собою та рядом інших аномалій. Голова через краніосиностоз набуває характерної форми «трилисника» або «листка конюшини», спостерігається значна гіпоплазія середньої третини особи. Внаслідок грубого порушення формування черепа даний тип синдрому Пфайффера характеризується вираженою розумовою відсталістю та низкою неврологічних порушень. Пороки розвитку кінцівок зводяться до розширення перших пальців, синдактилії, анкілозу ліктьових суглобів. Крім того, синдром Пфайффера 2-го типу часто супроводжується різними вадами розвитку внутрішніх органів. Усі перелічені порушення можуть стати причиною летального результату у ранньому віці.

Синдром Пфайффера 3-го типу багато в чому схожий за своїми проявами з попереднім варіантом захворювання, але краніосиностоз при цьому не призводить до формування деформації черепа у вигляді листка конюшини. У хворих відзначається збільшення голови у висоту, вади розвитку кінцівок (синдактилії, анкілози суглобів), екзофтальм, неврологічні порушення. Для цього варіанта синдрому Пфайффера характерний ранній розвиток зубів, нерідко немовлята вже народжуються з ними (натальні зуби). Також можливі вади внутрішніх органів та рання смерть через сукупність порушень.

Така відмінність у клінічній картині та прогнозі різних варіантів синдрому Пфайффера накладає свій відбиток на успадкування цього захворювання. Так як 1-й тип, особливо у разі своєчасного виявлення та правильного лікування, характеризується збереженням нормального рівня інтелекту, фертильності та виживання хворих, можлива аутосомно-домінантна передача патології потомству. Тяжкіші 2-й і 3-й типи найчастіше призводять до ранньої смерті або глибокої інвалідизації хворих, ці варіанти синдрому Пфайффера виникають тільки в результаті спонтанних мутацій.

Своєчасна діагностика синдрому Пфайффера вкрай важлива, оскільки вона дозволяє вчасно скласти схему паліативного лікування, тим самим уникнути ускладнень та значно покращити якість життя хворого. Але це справедливо лише щодо одного типу захворювання, оскільки за інших випадках патології комплекс пороків розвитку настільки важкий, що мало залишає шансів збереження інтелекту, а подальшому – життя хворих.

Для виявлення синдрому Пфайффера використовують ультразвукові методики (у тому числі і як пренатальну діагностику), рентгенографію, молекулярно-генетичні аналізи. На профілактичних УЗД під час вагітності за наявності цього захворювання у дитини у 2-3 триместрі можна виявити порушення формування черепа, синдактилію, вади розвитку внутрішніх органів.

Рентгенологічні методи рідко використовують при ранній діагностиці синдрому Пфайффера у дітей – переважно проводять дослідження черепа, яке виявляє наявність краніосиностозу різного ступеня вираженості, гіпоплазію верхньощелепних кісток, зміну форми очних ямок. Також на рентгені можна визначити зміну форми кісток великих пальців рук та ніг.

Молекулярно-генетична діагностика проводиться лікарем-генетиком – у разі при підозрі на наявність синдрому Пфайффера 1-го типу проводять пошук точкової мутації 252Pro-Arg методом прямого секвенування екзону 7а гена FGFR1. В інших випадках виконують секвенування 7-го та 9-го екзонів гена FGFR2 – саме там виникає більшість дефектів, що призводять до розвитку синдрому Пфайффера. Допоміжну роль діагностиці захворювання можуть грати методи медичної візуалізації, створені задля визначення аномалій розвитку внутрішніх органів.

Лікування синдрому Пфайффера лише симптоматичне та паліативне – фахівці намагаються усунути підвищений внутрішньочерепний тиск, забезпечити нормальний розвиток нервової системи, знизити вираженість порушень з боку внутрішніх органів. Для цього широко застосовують хірургічні методики – поділ пальців, пластику черепа та низку інших. Також призначають препарати, спрямовані на покращення харчування нервової тканини – ноотропні засоби, вітаміни. При своєчасному лікуванні синдрому Пфайффера 1-го типу виживання хворих значно збільшується. На жаль, обсяг медичної допомоги часто недостатній для повноцінного лікування хворих на синдром Пфайффера 2-го та 3-го типів.

Прогноз синдрому Пфайффера визначається варіантом цього захворювання. Перший тип характеризується відносно сприятливим прогнозом, який залежить від своєчасності виявлення патології та правильності підібраного лікування. У сприятливих умовах хворі зберігають нормальний інтелект, доживають до похилого віку і здатні мати потомство – ризик передачі захворювання дітям становить мінімум 50%.

Однак синдром Пфайффера 2-го і 3-го типів має вкрай несприятливий прогноз – сукупність неврологічних та інших порушень часто стає причиною летального результату в ранньому дитинстві. Навіть при виконанні паліативних заходів у хворих спостерігається виражена олігофренія та глибока інвалідизація. Профілактика синдрому Пфайффера з огляду на часто спонтанний механізм розвитку цього захворювання можлива лише в рамках пренатальної діагностики ультразвуковими або генетичними методами.