Синдром Прадера-Віллі

Синдром Прадера-Віллі – це рідкісне генетичне захворювання, що характеризується грубими конституційними порушеннями, когнітивними та психічними розладами. Клінічна картина різноманітна, основні симптоми включають ожиріння, затримку росту та розумову відсталість. Часто трапляється зниження м’язового тонусу, репродуктивна дисфункція. Остаточний діагноз встановлюється виходячи з молекулярно-генетичного дослідження. Специфічного лікування не розроблено. Здійснюється симптоматична терапія за основними компонентами синдрому: призначення гіпокалорійної дієти та гормональних засобів, індивідуальні заняття з дефектологом тощо.

Синдром Прадера-Віллі (синдром гіпотонії-ожиріння) є однією з найбільш виражених форм генетично обумовленого ожиріння. Захворювання вперше було описано в 1956 швейцарськими педіатрами А. Прадером і Х. Віллі. Незважаючи на генетичну природу, хвороба має спорадичний характер. За різними статистичними даними, поширеність синдрому становить 1:15 000 – 1:25 000 новонароджених. Будь-які значущі гендерні відмінності відсутні.

Патологія розвивається внаслідок мутації 15 хромосоми (сегмент q11.2-q13). Прямої передачі захворювання у спадок немає. Хромосомна аномалія виникає в останній момент запліднення яйцеклітини, т. е. обміну батьківських генетичних матеріалів. У 65-75% випадків мутація обумовлена ​​дефектом батьківської 15 хромосоми, а в 25-35% – успадкування обох 15 хромосом від матері. Чинники ризику, які провокують клінічні прояви хромосомної мутації, невідомі.

Патологічні механізми залишаються малодослідженими. Відомо, що при цій хворобі спостерігається виражений дисбаланс між процесами ліполізу та синтезу жирів у підшкірно-жировій клітковині зі зсувом у бік останнього. Передбачається, що провідну роль у ожирінні та затримці зростання у дітей із синдромом Прадера-Віллі відіграє ендокринна дисрегуляція.

Дисфункція ядер гіпоталамуса призводить до зниження вироблення багатьох гормонів, таких як соматотропний гормон, гонадотропіни, тиреотропний гормон та ін. Падіння концентрації гормону росту та статевих гормонів, особливо в дитячому віці, сприяє накопиченню жирових депо. Характерно підвищення рівня пептидного гормону греліну, що є ендогенним стимулятором апетиту.

У генезі нейропсихічних розладів розглядається роль низького рівня нейротрофічного фактора головного мозку, що бере участь у розвитку та диференціювання клітин центральної нервової системи та їх функціональної активності. Гіпопігментація шкіри та волосся пояснюється пригніченою функцією тирозинази у волосяних фолікулах та меланоцитах.

Клінічні прояви починають маніфестувати вже у період внутрішньоутробного розвитку. Наголошується мала рухливість плода, неправильне передлежання, недоношеність при народженні. Виникає виражена м’язова гіпотонія. Значно ослаблені смоктальний та ковтальний рефлекси. Це ускладнює годування дитини та веде до недостатнього вікового набору маси тіла. У деяких випадках потрібне харчування через зонд.

Дещо пізніше приєднується найбільш характерний симптом – поліфагія (патологічно підвищений апетит), внаслідок якої дитина досить швидко починає додавати у вазі, досягаючи ожиріння, аж до морбідного. Відкладення жиру переважно відбувається в області тулуба та проксимальних відділах кінцівок.

Виражено нейропсихічні порушення. Уповільнена, інтелектуальні здібності (пам’ять, концентрація уваги, послідовна обробка інформації) значно відстають від вікової норми. У підлітковому періоді нерідко спостерігаються обсесивно-компульсивні розлади, різкі перепади настрою, агресивна поведінка. Через недостатню продукцію слини зуби швидко уражаються карієсом.

Гіпогонадизм у хлопчиків проявляється гіпоплазією мошонки, мікропенісом, крипторхізмом, у дівчаток – недорозвиненням статевих губ, пізнім настанням менструацій або їх повною відсутністю. Можливі порушення координації, м’язові судоми, косоокість. З інших конституційних змін можна відзначити низьке зростання, акромікрію (зменшений розмір кистей та стоп). Типові гіпопігментація шкіри, світле волосся.

Переважна кількість ускладнень синдрому Прадера-Віллі пов’язана з морбідним ожирінням. Надлишок жирової маси сприяє ранньому розвитку інсулінорезистентності, метаболічного синдрому та цукрового діабету 2 типу. Нерідко трапляється неалкогольна жирова хвороба печінки (жировий гепатоз). Значне скупчення жиру в ділянці шиї зумовлює звуження просвіту дихальних шляхів.

Внаслідок цього більш ніж у половини пацієнтів (55-60%) спостерігається синдром обструктивного апное сну, який у свою чергу різко збільшує ризик артеріальної гіпертензії, інсульту, життєзагрозливих аритмій. Ожиріння також викликає альвеолярну гіповентиляцію та надмірне навантаження на праві відділи серця, внаслідок чого виникає правошлуночкова серцева недостатність.

Через знижену мінеральну щільність кісткової тканини будь-яка травма може призвести до переломів. Практично всі хворі страждають на первинну безплідність. Відзначаються часті вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіти та пневмонії. Існують дані про те, що при синдромі ПВ підвищується ймовірність розвитку лейкемії та інших онкологічних захворювань.

Хворих, які страждають на синдром Прадера-Віллі, курирують лікарі-педіатри та генетики. При загальному огляді звертають увагу на ослаблення м’язового тонусу та сухожильних рефлексів, конституційні зміни – ожиріння, низьке зростання. Додаткове обстеження включає такі дослідження:

• Аналіз крові. У біохімічному аналізі нерідко виявляється підвищення концентрації глюкози та печінкових трансаміназ (АЛТ, АСТ). Зазначається зниження рівня гонадотропінів (ФСГ, ЛГ), статевих гормонів (тестостерону, естрогенів), соматотропного гормону.
• Денситометрія. При проведенні подвійної енергетичної рентгенівської абсорбціометрії визначаються ознаки остеопенії або остеопорозу – показники щільності кісток нижче за середнє значення пікової кісткової маси більш ніж на 2,5 SD.
• Визначення наявності СОАС. Оскільки обструктивне апное становить загрозу здоров’ю та життю, всі пацієнти з підозрою на синдром Прадера-Віллі проходять кардіореспіраторний моніторинг та полісомнографічне дослідження, при яких виявляються високий індекс дихальних розладів та індекс десатурації.
• Генетичне дослідження. Виявлення мікроделеції 15q11-13 за допомогою полімеразної ланцюгової реакції, каріотипування або флуоресцентної гібридизації – основний тест, що верифікує, що дозволяє достовірно поставити діагноз.

Диференціальний діагноз проводиться із захворюваннями, що супроводжуються вираженою м’язовою гіпотонією та затримкою нейропсихічного розвитку – синдромом Опіца-Фріаса, міопатіями, спінальною аміотрофією. Крім того, синдром ПВ диференціюється з іншими спадково обумовленими формами ожиріння (адипозогенітальна дистрофія, синдром Лоуренса-Муна).

Консервативна терапія

Пацієнти підлягають госпіталізації до педіатричного відділення. Ефективні методи етіотропної терапії не розроблені, всі лікувальні заходи мають симптоматичний характер. Для боротьби з гіпотонією призначаються сеанси масажу та фізіотерапевтичні методи впливу. Рекомендуються заняття з логопедом, дефектологом, психотерапевтом. Інші види лікування синдрому Прадера-Віллі:

• Дієта. Основна увага приділяється змінам у харчуванні. Необхідно обмежити продукти з високим вмістом насичених жирів та легкозасвоюваних вуглеводів. Загальний добовий калораж має становити 1000-1200 ккал. Лікарські препарати, що пригнічують апетит, не використовуються, оскільки показали низьку ефективність у хворих на синдром ПВ.
• Замісна гормональна терапія. Рекомендується підшкірне введення рекомбінантного соматотропного гормону навіть у ранньому дитячому віці ще до ожиріння. Для відновлення репродуктивної функції застосовуються аналоги гонадотропін-рилізинг гормону (гозерелін).
• СІПАП-терапія. Для лікування обструктивного синдрому апное найбільш успішним методом є використання спеціального пристрою для автоматичної інтраназальної вентиляції легень, що створює постійний позитивний тиск у верхніх дихальних шляхах.
• Антиостеопоротичне лікування. При низьких показниках щільності кісток, щоб уникнути патологічних переломів, призначаються вітамін Д (холекальциферол), препарати кальцію, бісфосфонати (золедронова кислота).

Хірургічне лікування

За наявності певних показань (подовжене м’яке піднебіння, гіпертрофія мигдаликів) для усунення СОАС виконується хірургічна корекція – увулопалатофарингопластика, яка полягає у висіченні частини м’якого піднебіння, тонзилектомії, формуванні швів, що підтягують задню стінку глотки. Імовірність рецидиву після операції становить близько 50%.

Якщо не вдається досягти зниження маси тіла консервативними методами, вдаються до баріатричної хірургії – бандажування шлунка, шлункового шунтування. Збереження крипторхізму до кінця 1-го року життя є показанням до оперативного усунення патології. Проводиться орхіпексія – прикріплення яєчка до мошонки за допомогою швів.

Експериментальне лікування

Ведуться розробки нових лікарських засобів для терапії синдрому ПВ. Є обнадійливі результати клінічних досліджень застосування агоніста рецепторів окситоцину – карбетоцину. Пропонується впливати на кишкову мікробіоту хворих дітей на пробіотичні препарати. В експериментальних роботах на лабораторних тваринах продемонструвала лікувальний ефект речовина UNC0642, що активує гени на необхідній ділянці 15 хромосоми.

Тривалість життя пацієнтів, які страждають на синдром ПВ, при своєчасній діагностиці та адекватному лікуванні досягає 60-70 років. За відсутності превентивних заходів смерть може настати у віці 4-5 років від серцево-легеневої недостатності. У 50% випадків причиною смерті стає обструктивне апное сну і викликані ним серцево-судинні катастрофи.

Рідше хворі гинуть від тяжкої респіраторної інфекції. Єдиним способом запобігання виникненню захворювання є пренатальна діагностика та переривання вагітності. Основна роль відводиться вторинній профілактиці – попередження ускладнень хвороби, наприклад, вакцинації від грипу та пневмококової інфекції.