Синдром Рабсона-Менденхолла

Синдром Рабсона-Менденхолла – це рідкісне генетичне захворювання, яке проявляється тяжкою інсулінорезистентністю, цукровим діабетом, множинними стигмами дизембріогенезу. Патологія виникає при аномалії гена INSR, яка передається за аутосомно-рецесивним механізмом. Симптоми найчастіше виникають в дітей віком 3-4 років. Крім цукрового діабету, спостерігається чорний акантоз, гірсутизм, затримка фізичного розвитку, передчасне статеве дозрівання. Для діагностики призначається комплекс стандартних лабораторних аналізів, генетичне тестування. Лікування включає патогенетичну терапію порушень глікемії та інсулінорезистентності.

Синдром Рабсона-Менденхолла названо на честь двох лікарів, які описали випадки нового захворювання у дітей з інсулінорезистентністю, діабетом та різними порушеннями розвитку. Перша згадка про хворобу датована 1950 роком. На сьогодні патологія недостатньо вивчена, її поширеність залишає менше ніж 1 випадок на 1 млн. населення. Складності виявлення та обліку таких хворих зумовлені не тільки надзвичайною рідкістю патології, а й високим ризиком смерті пацієнтів у перші роки життя ще до встановлення точного діагнозу.

Захворювання виникає при мутації гена INSR у локусі 19р13.2, що відповідає за утворення рецепторів до інсуліну, розташованих на клітинах різного типу. На сьогодні описано понад 100 різних генних аномалій, у яких блокується синтез нормального протеїну. При синдромі Рабсона-Менденхолла відбувається точкова гетерозиготна мутація, яка спричиняє заміну однієї амінокислоти в послідовності білка-рецептора.

Тип успадкування патології – аутосомно-рецесивний. Для розвитку захворювання дитина повинна отримати по одному мутантному алелю від кожного з батьків, що пояснює рідкісну синдром. Коли обидва батьки є носіями гена, ризик народження хворої дитини становить 25%. Ще 50% дітей отримають один мутантний алель та зможуть передати його наступному поколінню. Синдром Рабсона-Менденхолла однаково часто зустрічаються у хлопчиків та дівчаток.

При синдромі Рабсона-Менденхолла порушується структура інтрацелюлярного домену рецептора інсуліну, внаслідок чого він не здатний виконувати свої функції. Клітини поглинають трохи більше 20% інсуліну, який циркулює у крові, тому виникає гиперинсулинемия. При цьому рівень глюкози крові залишається високим і не відбувається фізіологічної регуляції глікемії після їжі, у відповідь на стрес та в інших ситуаціях.

У пацієнтів із таким генетичним синдромом швидко розвивається цукровий діабет. Спочатку він обумовлений інсулінорезистентністю, але згодом приєднується виснаження функції підшлункової залози та знижене вироблення гормонів-регуляторів вуглеводного обміну. Тривала та стійка до терапії гіперглікемія викликає ураження судин, нервів та внутрішніх органів, як при класичному діабеті 2-го типу.

Більшість пацієнтів із синдромом Рабсона-Менденхолла перші ознаки патології виникають у віці 3-4 років. Однак вже при народженні можливі стигми дизембріогенезу, типові для захворювання. Серед них: опуклі та широко посаджені очі, широке перенісся, великі та низько розташовані вуха. Немовлята народжуються з низькою чи екстремально низькою масою тіла, найчастіше у них спостерігаються ознаки незрілості, можливі проблеми з диханням.

Першим зовнішнім проявом синдрому виступає чорний акантоз у ділянці шиї. Для нього характерне потемніння шкіри до темно-коричневого або близького до чорного кольору, потовщення та бугристість шкірного покриву. Подібні зміни також виникають у пахвових западинах, пахвинній зоні та в природних складках тіла. І у хлопчиків, і у дівчаток розвивається надмірне оволосіння, можлива гіпертрофія сосків грудних залоз.

При синдромі Рабсон-Менденхолла виникає атрофія підшкірної жирової клітковини, внаслідок чого діти виглядають худими, їх шкіра зморщується і легко збирається в складки. Також спостерігається потовщення та деформація нігтів. Найчастіше розвиваються стоматологічні патології: передчасне прорізування зубів, надкомплектні, надто великі чи дистоповані зуби. Поступово наростають ознаки затримки моторного розвитку, проте інтелект лишається в нормі.

Провідне прояв хвороби – цукровий діабет. До виникнення характерних симптомів у дитини спостерігаються епізоди гіпоглікемії натще та гіперглікемії після їди. Потім виникають типові прояви: постійна спрага, підвищений апетит, слабкість та відмова від активних ігор. Шкіра стає сухою і лущиться, на ній часто буває гнійничковий висип. У пацієнта знижується імунітет, діагностуються рецидивні респіраторні інфекції.

Специфічною ознакою захворювання називають гіперплазію шишкоподібного тіла (епіфіза). Вона проявляється порушенням вироблення гормону мелатоніну, який регулює цикли сну та неспання, впливає на статеве дозрівання. Патологія епіфіза провокує передчасний статевий розвиток: збільшення геніталій, рання поява інших вторинних ознак, надмірний інтерес до аспектів інтимного життя.

Небезпека синдрому Рабсона-Менденхолла обумовлена ​​тяжкою формою цукрового діабету та складнощами підбору терапії через стійку інсулінорезистентність. Хворі із таким діагнозом живуть у середньому 15-20 років. Причиною летального результату найчастіше є кетоацидотична кома. Смерть нерідко пов’язана з пізніми діабетичними ускладненнями: нирковою недостатністю, тромбоемболією, інфарктом міокарда, гангреною нижніх кінцівок.

У багатьох хворих спостерігається лабільний та непередбачуваний перебіг цукрового діабету з різкими коливаннями вмісту глюкози в крові. Крім частих епізодів діабетичного кетоацидозу, діагностуються рецидивні виразки шлунка, утворення каменів у нирках (нефрокальциноз). У дівчаток виникають доброякісні кісти в яєчниках, які зумовлені гормональними порушеннями на тлі інсулінорезистентності, що персистує.

При синдромі Рабсона-Менденхолла потрібна консультація дитячого ендокринолога та генетика. При зовнішньому огляді визначається ліпоатрофія, відставання вікових властивостей фізичного розвитку, гіпертрофія зовнішніх статевих органів. Також виявляють особливості фенотипу, характерні для уродженої інсулінорезистентності. Щоб підтвердити діагноз, проводяться такі дослідження:

• Оцінка глікемії. При хворобі Рабсона-Менденхолла глюкоза натщесерце може бути нормальною або зниженою, результати глюкозотолерантного тесту вказують на діабет – глікемію після вуглеводного навантаження понад 11,1 ммоль/л. Рівні глікованого гемоглобіну та фруктозаміну підвищені, що свідчить про постійний характер порушень вуглеводного обміну.
• Інші лабораторні аналізи. При проведенні гормонального профілю спостерігається підвищення рівня інсуліну, нормальна концентрація статевих та гонадотропних гормонів. Антитіла до глутаматдекарбоксилази та тирозинфосфатази негативні, що вказує на відсутність аутоімунної патології та цукрового діабету 1-го типу.
• Генетичне дослідження. Визначення генної мутації – “золотий стандарт” постановки діагнозу. При підозрі на синдром Рабсона-Менденхолла потрібна консультація генетика та спеціальне тестування, яке проводиться у лабораторіях при медико-генетичних центрах.

Диференційна діагностика

Синдром Рабсона-Менденхолла диференціюють з іншим спадковим станом – синдромом Донохью (лепречаунізм). Патологія викликана гомозиготною мутацією INSR, тому протікає важче і закінчується летальним кінцем протягом перших 2-х років життя пацієнта. Також виключають м’якіші форми порушення чутливості до інсуліну: ліпоатрофічний діабет, синдром інсулінорезистентності типу А.

Терапія спрямована на корекцію порушень обміну глюкози, стабілізацію рівня глікемії та профілактику діабетичних ускладнень. Підбір лікування проводиться індивідуально з урахуванням вікових обмежень для прийому багатьох препаратів, що використовуються для подолання інсулінорезистентності. В основному призначається метформін – єдиний пероральний цукрознижувальний препарат, дозволений до використання в педіатрії.

Перспективний напрямок терапії – застосування препаратів рекомбінантного інсуліноподібного фактора росту 1. ІФР-1 активізує сигнальні шляхи, порушені при синдромі Рабсона-Менденхолла, та підвищує чутливість клітин до дії ендогенного інсуліну. Ліки використовуються для досягнення еуглікемії, поліпшення показників збільшення ваги та фізичного розвитку, збільшення товщини жирової клітковини.

Через відсутність етіотропної терапії та високий ризик смертельних ускладнень при синдромі Рабсона-Менденхолла спостерігається несприятливий результат. Однак при правильному та своєчасному доборі лікування вдається продовжити життя таким пацієнтам. Заходи первинної профілактики не розроблено. Батькам та близьким родичам хворого рекомендується генетичне консультування та тестування, особливо перед плануванням вагітності.