Синдром Рассела-Сільвера

Синдром Рассела-Сільвера – це рідкісне генетичне порушення, що характеризується затримкою внутрішньоутробного розвитку та постнатальною низькорослістю. Іншими фенотиповими маркерами синдрому є макроцефалія, обличчя трикутної форми, порушення пропорцій тіла, клинодактилія, пігментні плями на шкірі. На діагностичному етапі враховуються клінічні симптоми, проводять дослідження ендокринної функції, визначення кісткового віку, генетичні дослідження. Лікування обмежене симптоматичними заходами (гормонотерапія, коригувальні операції, фізіотерапія).

Захворювання названо на честь лікарів-педіатрів, які описали його практично одночасно, але незалежно один від одного: Г. Сільвера (1953) та А. Рассела (1954). Синдром зустрічається із частотою 1 випадок на 30-100 000 новонароджених. Статевих та національних відмінностей у поширеності не зазначено. Патологію відрізняє клінічна неоднорідність і широкий спектр проявів, що стосуються практично всіх систем органів: серцево-судинної, ендокринної, кістково-м’язової, сечостатевої, нервової та ін. Ведення дітей з синдром Рассела-Сільвера вимагає кваліфікованого міждисциплінарного підходу.

Генетичні аномалії, що лежать в основі синдрому Рассела-Сільвера, різні – саме цей фактор зумовлює гетерогенність проявів та тяжкості патології. Найбільш поширеними генетичними варіаціями є гіпометилювання генів на хромосомі 11p15 (спостерігається у 30-60% пацієнтів) та однобатьківська материнська дисомія по 7-й хромосомі (зустрічається у 5-10% пацієнтів). Проте приблизно у 40% дітей молекулярно-генетична основа синдрому Сільвера-Рассела залишається нез’ясованою.

Зазвичай, генетичні дефекти виникають випадково, проте відомі окремі випадки спадкової передачі патологічних генів. Випадкові мутації обумовлені патологією вагітності чи несприятливими зовнішніми впливами у ранні періоди ембріогенезу.

В даний час вважається, що розвиток синдрому Рассела-Сільвера обумовлено порушенням геномного імпринтингу – активності генів залежно від їхнього материнського або батьківського походження. І в 7, і в 11 хромосомі розташовуються кластери генів, що імпринтуються. Частина дітей із цією патологією має мультилокусне порушення імпринтингу у кількох областях чи інших хромосомах.

В області хромосоми 11p15. 5. знаходяться два центри імпринтингу – ICR1 та ICR2. Центр ICR1 забезпечує активність генів, які грають найважливішу роль регуляції зростання плода. Зокрема, це материнський ген H19 (ген скелетної мускулатури) та батьківський – IGF2 (інсуліноподібний фактор росту 2, ІФР2). Гіпометилювання призводить до їх інактивації та затримки росту. Відомо, що генетичні абберації даного локусу також пов’язані з розвитком синдрому Беквіта-Відемана, що, навпаки, характеризується макросомією.

Близько 10% людей із синдромом Сільвера-Рассела мають обидві копії материнської 7 хромосоми, а не по одній копії від кожного з батьків. Це називається однобатьківською материнською дисомією. На 7-й хромосомі в сегменті 7р11.2 розташовані імпринтовані гени IGFBP1 (білок, що зв’язує ІФР1), IGFR (рецептор ІФР) і GRB10 (білок, що зв’язує гормон росту 10), які також відповідальні за зростання та розвиток організму. Точний механізм, з якого ці гени викликають порушення зростання, остаточно не вивчені.

У літературі та наукових публікаціях згадується про дві клінічні форми синдрому Рассела-Сільвера: «важкий» і «м’який». Вважається, що дефекти сьомої хромосоми здебільшого пов’язані з легшим перебігом синдрому. Це виявляється у відсутності серйозних аномалій розвитку внутрішніх органів і менш вираженому дефіциті соматотропного гормону.

Фізичний та психічний розвиток

Діти з синдромом Рассела-Сільвера народжуються маловаговими (менше 2500 г), невеликого зросту (менше 45 см). Приблизно третина з’являється на світ недоношеними, проте навіть у цих випадках відзначається невідповідність антропометричних показників терміну гестації. Цей стан розцінюється як примордіальний нанизм. Діти відрізняються зниженим апетитом, погано набирають вагу.

Статура хворих частіше асиметрична на кшталт гемигипоплазии. Дефіцит зростання зберігається протягом усього життя. У зарубіжних дослідженнях повідомляється, що зростання дорослих із синдромом Сільвера-Рассела, які не отримували лікування гормоном росту, становить приблизно 150 см у чоловіків та 140 см у жінок.

Фенотипові особливості

Хворі на синдром Рассела-Сільвера відрізняються наявністю ряду характерних стигм дизембріогенезу. У тому числі відносна макроцефалія з виступаючими лобовими буграми, обличчя у вигляді трикутника, лопоухость, готичне піднебіння та інших. Часто є вади зубо-щелепної системи: недорозвинення нижньої щелепи, мікродентія, скупченість зубів. У дітей маленький рот із тонкими губами з опущеними вниз куточками («рот коропа»). На шкірі визначаються пігментні плями типу “кава з молоком”.

Скелетні аномалії

У пацієнтів є множинні відхилення у розвитку кісткової системи. Типово пізніше заростання тім’ячків. Рентгенологічно визначаються додаткові кістки п’ясті, остеопороз, затримка кісткового віку в порівнянні з паспортним. Можливий уроджений вивих стегна, плоскостопість. Характерними ознаками синдрому Рассела-Сільвера служать клинодактилія мізинців кистей, синдактилія 1-го та 2-го пальців стоп. Грудна клітина вузька, лійкоподібна, трубчасті кістки кінцівок укорочені, є поперековий гіперлордоз.

Аномалії внутрішніх органів

Синдром асоційований із різними патологіями внутрішніх органів. Кардіальні порушення найчастіше представлені синусовою аритмією, блокадою ніжок пучка Гіса, серцевими вадами (пролапс мітрального або трикуспідального клапана, додатковою хордою шлуночка). Великою варіативністю та ступенем тяжкості відрізняються супутні патології ШКТ – від гастроезофагеального рефлюксу та дискінезії ЖВП до гепатоцелюлярної карциноми.

Найбільш частими аномаліями сечостатевої системи при синдромі Сільвера-Рассел є недорозвинення геніталій, гіпоспадія, крипторхізм, аплазія матки. Ренальні синдроми включають нирковий канальцевий ацидоз, метаболічну нефропатію та ін.

Нервово-психічний розвиток

У дитинстві та ранньому дитинстві пацієнти можуть мати затримку моторного розвитку через виражену м’язову гіпотонію, асиметрію кінцівок. Також нерідко зустрічається відставання розвитку мови, особливо у пацієнтів із дефектом 7 хромосоми, перинатальним ураженням ЦНС. У більшості хворих інтелект близький до норми, проте трапляються випадки, що протікають із ЗПР, поведінковими порушеннями, розладами аутистичного спектру.

Ендокринна дисфункція

Гормональний профіль пацієнтів показує наявність у них дефіциту гормону соматотропного, інсуліноподібного фактора росту 1, гіперпролактинемії. Приблизно у 30% випадків відмічено передчасне статеве дозрівання: ранні менструації у дівчаток, оволосіння та мутація голосу – у хлопчиків. Немовлята і діти схильні до розвитку нічних епізодів гіпоглікемії. Однак у дорослому віці збільшується ризик метаболічних розладів та порушення толерантності до глюкози.

Множинні структурні патології органів прокуратури та функціональні розлади в осіб із синдромом Рассела–Сильвера зумовлюють ризик розвитку різноманітних ускладнень. Асиметрія тіла та ортопедичні проблеми пов’язані з підвищеним травматизмом внаслідок складнощів із утриманням рівноваги та ходьбою. Серцево-судинні та ниркові аномалії можуть спричинити недостатність роботи органів (ХСН, ХНН). Через метаболічні порушення пацієнти старшого віку схильні до набору зайвої ваги, підвищеного кров’яного тиску, гіперліпідемії. Відзначено кореляцію синдрому з пухлинними процесами (рак печінки, рак яєчка, аденома гіпофіза).

Клінічні критерії, необхідні встановлення діагнозу синдрому Рассела–Сильвера, включають мікросомію при народженні, характерні фенотипічні ознаки (диспропорції тіла, трикутне обличчя, клинодактилия та інших.). При первинному зверненні проводиться антропометрія, оцінка зростання та розвитку дитини. Для підтвердження діагностичної гіпотези потрібна консультація генетика, а також лабораторно-інструментальне дообстеження:

• Рентгенографія. Рентген кистей рук дозволяє виявити невідповідність біологічного віку до паспортного. Інші дослідження скелета необхідні виявлення аномалій опорно-рухового апарату: виконується Rg черепа, щелеп, хребта, грудної клітини, стоп, суглобів. Функціональний стан органів оцінюється за допомогою рентгенографії шлунка, екскреторної урографії.
• Лабораторна діагностика. Призначається аналіз гормонального профілю: соматотропіну, соматомедіну С, пролактину, гонадотропінів, ТТГ. Для визначення ступеня дефіциту СТГ виконуються стимуляційні фармакологічні проби. При схильності до гіпоглікемії здійснюється добовий моніторинг глюкози.
• Генетичні дослідження. Визначається каріотип пацієнтів (при синдромі Рассела-Сільвера виявляється нормальний жіночий чи чоловічий каріотип). Ключовим моментом у встановленні діагнозу є молекулярно-генетичний аналіз, що дозволяє виявити хромосомні порушення.
• Дослідження внутрішніх органів. Скринінговим методом виявлення вад внутрішніх органів служить сонографія. Найбільш інформативними є УЗД черевної порожнини та нирок, УЗД мошонки, УЗД матки та придатків, ЕхоКГ. Для встановлення причин соматотропної недостатності показано МРТ гіпофізу. Порушення серцевого ритму фіксуються під час проведення ЕКГ чи ХМ ЕКГ.

Диференційна діагностика

Новонароджених із синдромом Рассела-Сільвера, необхідно відрізняти від дітей з маловагою та низькорослістю, викликаних іншими причинами:

Радикальне лікування та повне одужання неможливе. Терапія носить підтримуючий характер, спрямована на покращення зовнішнього вигляду, попередження ускладнень та підвищення якості життя. Пацієнтів із синдромом Сільвера-Рассела спостерігають лікарі-ендокринологи, ортопеди, урологи, педіатри. Основні напрямки лікування включають:

• Нутритивну підтримку. У роки життя найважливішим завданням забезпечення нормального харчування дитини. Це необхідно як адекватного зростання і набору маси тіла, так попередження гіпоглікемії. Якщо дитина цурається їжі, використовується парентеральне харчування, годування через назогастральний зонд.
• Замісну гормонотерапію. З метою оптимізації зростання, збільшення м’язової маси, покращення рухової функції призначається терапія рекомбінантним гормоном росту людини (РГРЛ). Для нормального статевого розвитку застосовується лікування гонадостероїдами (тестостерон, синестрол, ХГЛ). При дефіциті ТТГ застосовують тиреоїдні гормони.
• Симптоматичне лікування. Пацієнтам з ГЕРХ призначається терапія Н2-блокаторами або інгібіторами протонної помпи. Можливе проведення хірургічного лікування – фундоплікації. Пацієнтам з ортопедичними проблемами показано носіння лікувального взуття, устілок. Стоматологічні проблеми можуть вимагати ортодонтичного лікування. Хлопчикам потрібна хірургічна корекція гіпоспадії, крипторхізму.
• Реабілітаційні заходи. Поліпшити рухові функції, стимулювати фізичний розвиток допомагає загальний масаж, фізіопроцедури (електрофорез, парафінові аплікації), лікувальна фізкультура, гідрокінезіотерапія.

Більшість дорослих людей із синдромом Рассела-Сільвера, які отримують необхідне лікування, мають прийнятну якість життя та нормальну фертильність. Значна частина аномалій піддається корекції, що дозволяє пацієнтам вести повноцінне життя. Однак зростання таких хворих однаково відстає від середніх значень у популяції.

Профілактика тісно пов’язана з антенатальними заходами, насамперед – попередженням ускладнень вагітності. Запідозрити синдром Рассела-Сільвера у плода дозволяє пренатальна ультразвукова та генетична діагностика. У цьому випадку батьків попереджають про можливі відхилення у фізичному розвитку дитини, проте синдром не є абсолютним показанням до дострокового переривання вагітності. Імовірність народження другої дитини з такою самою патологією в одній сім’ї вкрай низька.