Синдром Ретт

Синдром Ретт – генетичне захворювання, що характеризується порушенням розвитку нервової системи через відсутність інгібування певних генів. Проявами цього стану є прогресуюча розумова відсталість у дівчаток (при вкрай рідкісних атипових формах – і хлопчиків), м’язова гіпотонія, атаксія, викривлення хребта. Діагностика синдрому Ретта ґрунтується на даних загального та неврологічного огляду, магнітно-резонансної томографії, електроенцефалографії та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування не існує (є лише певні напрацювання з обнадійливими результатами при дослідах на тваринах), застосовують симптоматичну терапію для полегшення стану хворого.

Синдром Ретта – генетичне захворювання психоневрологічного характеру, що практично завжди розвивається у дівчаток і виявляється важким ступенем розумової відсталості. Ця патологія була вперше виявлена ​​ще в 1954 році австрійським неврологом А. Реттом, проте як окрема нозологічна одиниця він виділив дане захворювання лише в 1966 році. Широку популярність у науковому світі синдром Ретта отримав у 1983 році після досліджень Б. Хагберга. Цей стан є досить поширеним – його народження становить приблизно 1:10-15 тисяч новонароджених дівчаток, всього на сьогоднішній день описано кілька десятків тисяч випадків патології. Механізм успадкування синдрому Ретта – домінантний, зчеплений із Х-хромосомою, саме тому він зустрічається практично завжди у дівчаток. У хлопчиків через відсутність парної Х-хромосоми генетичні ушкодження, що призводять до такого захворювання, майже завжди є летальними. Проте існує кілька атипових форм синдрому Ретта, що характеризуються більш згладженою клінічною картиною і тому вражають осіб чоловічої статі. Крім того, у хлопчиків така патологія може розвинутись за наявності додаткової Х-хромосоми – синдрому Клайнфельтера.

Етіологія та патогенез синдрому Ретта досить складні та зумовлені взаємодією різних генів та їх впливом на розвиток головного мозку людини. Першопричиною захворювання є нонсенс-мутація (за деякими даними, до аналогічних порушень призводять і міссенс-мутації) гена MECP2, локалізованого на Х-хромосомі, внаслідок чого його експресія повністю припиняється. Він кодує специфічний протеїн під назвою метил-CpG-зв’язуючий білок 2, що бере участь у регуляції транскрипції певних ділянок ДНК. Цей білок містить два домени, один з яких сприяє його приєднанню до метильованих ділянок хромосом (які розташовані поблизу генів, що регулюють розвиток головного мозку), а другий виступає як репресор транскрипції. Причина синдрому Ретта таки полягає у відсутності інгібування деяких генів, що призводить до порушення формування нервової тканини.

При цьому синдром Ретта не можна розглядати як нейродегенеративне захворювання, оскільки при ньому немає руйнування нейронів або нейроглії. Гістологічні дослідження тканин головного мозку хворих виявляють порушення ультраструктури нервових клітин – зменшення розмірів, зміну кількості дендритів, утруднене утворення нервових тканин. Об’єм нейроглії при синдромі Ретта знижений, у результаті на макроскопічному рівні розмір головного мозку теж зменшується на 20-30% порівняно з віковою нормою. Однією з причин перерахованих вище процесів є відсутність гальмування виділення ферменту GAD67 (інгібування гена цього ензиму здійснюється метил-CpG-зв’язуючим білком 2), що, у свою чергу, призводить до збільшення концентрації гальмівних трансмітерів з групи ГАМК. Внаслідок цього у хворих на синдром Ретта спостерігається значне превалювання процесів гальмування в головному мозку, що відбивається не тільки на фізіології центральної нервової системи, а й на її морфологічній будові.

Лікарями-генетиками було встановлено, що повна відсутність у геномі нормального гена MECP2 у переважній більшості випадків є летальним станом і нерідко призводить до внутрішньоутробної смерті плода. Такий стан має місце у хлопчиків (через наявність лише однієї Х-хромосоми) або у дівчаток-гомозигот, що трапляється вкрай рідко. Через це у статевому розподілі синдрому Ретта спостерігається абсолютне превалювання хворих жіночої статі. Мутації гена MECP2 здебільшого є спонтанними або гермінативними – імовірно, 70% випадків цього захворювання обумовлено генетичним дефектом Х-хромосоми у статевих клітинах батька. Дефекти цього гена наводять і іншим патологіям центральної нервової системи – варіантом Запілу, синдромом Луба (Х-зчеплена розумова відсталість у хлопчиків), вродженою енцефалопатією. Деякі дослідники відносять ці стани до атипових форм синдрому Ретт.

У новонароджених дівчаток синдром Ретта спочатку не виявляється, перші 6-12 місяців розвиток дитини відбувається нормальними темпами без будь-яких відхилень. Надалі прогресування захворювання характеризується певною стадійністю. Перша стадія синдрому Ретта, що найчастіше виникає у віці від 6-ти місяців до 2,5 років, характеризується появою у дитини м’язової гіпотонії, уповільнення психомоторного розвитку з подальшим відставанням від однолітків, втратою інтересу до ігор та оточуючих. Лікарі-педіатри відзначають повільніше, ніж у нормі, зростання стоп і кистей у довжину та уповільнення зростання кола голови. Іноді, крім неврологічних проявів, може спостерігатися порушення роботи печінки, серця, шлунково-кишкового тракту.

Друга стадія синдрому Ретта характеризується більш вираженими клінічними проявами. Вона розвивається протягом 1-2 років після появи перших симптомів захворювання, причому у дитини спочатку спостерігається занепокоєння, порушення сну. Потім досить швидко, всього за кілька тижнів, хворі на синдром Ретта втрачають практично всі набуті до цього часу навички – втрачається мова, зникає здатність до ходьби. Також для цієї стадії розвитку патології характерні розлади дихання – періоди апное по 1-2 хвилини можуть перемежуватися з нападами прискорених та глибоких дихальних рухів (гіпервентиляція). Дихальні порушення при синдромі Ретта відрізняються наявністю лише при неспанні хворого та відсутністю під час сну. Часто виникають численні неврологічні порушення: атаксія, епілептичні напади, стереотипні рухи, що часто повторюються.

Третя стадія синдрому Ретта називається псевдостаціонарною, оскільки за неї мало помітні ознаки прогресування захворювання. Зазвичай вона триває від 4 до 15 років, стан хворих стабільний, проте спостерігаються судомні напади, глибока розумова відсталість, гіперкінези. Найчастіше синдрому Ретта цей етап закінчується в пубертатному періоді. Четверта стадія синдрому Ретта характеризується зменшенням частоти епілептичних нападів до їх зникнення під час прогресування рухових розладів. Більшість хворих повністю втрачають рухливість, виникає атрофія м’язів, судинні порушення у нижніх кінцівках, що може призвести до розвитку трофічних виразок. Через слабкість м’язового корсету спини при синдромі Ретта виникає сколіоз чи інші форми викривлення хребта.

Діагностика синдрому Ретта проводиться на підставі вивчення анамнезу хворого, його реального статусу, магнітно-резонансної томографії та енцефалографії, молекулярно-генетичних аналізів. Вивчення спадкового анамнезу, зазвичай, немає особливого сенсу через спорадичного характеру мутацій гена MECP2. Характерними для синдрому Ретта є нормальний розвиток дитини до 6-12 місяців, виникнення м’язової гіпотонії та занепокоєння в ранньому дитинстві, поява надалі атаксії та частих епілептичних нападів, стрімке втрачення набутих навичок. Надалі у хворих реєструється важка розумова відсталість, м’язова слабкість (до атрофії), викривлення хребта, судомні напади.

При огляді хворих на синдром Ретта виявляється відставання в зростанні та його зупинка, різке зменшення кола голови, відсутність мови (на початкових етапах патології характерна ехолалія). На магнітно-резонансній томографії головного мозку виявляється зменшення розміру органу, нечітка диференціація сірої та білої речовини, базальних гангліїв, зниження складчастості кори великих півкуль. Електроенцефалограма підтверджує зниження фонової активності головного мозку та різко ослаблену реакцію на зовнішні подразники.

Найбільш точну діагностичну інформацію дають методи сучасної генетики – пошук делецій у локусі гена MECP2 чи пряме секвенування його послідовності визначення мутацій. Таке підтвердження синдрому Ретта можливе й у межах пренатальної діагностики генетичних захворювань. Допоміжну роль у встановленні цього стану може грати обстеження внутрішніх органів (наприклад, методами УЗД) – у 20-30% хворих виявляється недорозвинення печінки чи селезінки.

Специфічного лікування синдрому Ретта на сьогоднішній день немає. Є обнадійливі дані деяких дослідницьких лабораторій, співробітникам яких вдалося «включити» ген MECP2 у мишей і тим самим досягти зникнення симптомів захворювання. У сфері практичної медицини поки що доступна лише симптоматична терапія, однак і вона пов’язана з низкою труднощів – зокрема, епілептичні напади при цьому захворюванні погано піддаються усуненню протисудомними засобами. Також для лікування синдрому Ретта застосовують ноотропні препарати, порушення сну коригують снодійними препаратами групи барбітуратів або мелатоніном.

Прогноз синдрому Ретта несприятливий, оскільки це захворювання неухильно веде до важкої розумової відсталості, і навіть до ряду рухових і неврологічних порушень. Пацієнти з цією патологією при відповідному догляді та симптоматичному лікуванні здатні доживати до 40-50 років, проте ризик раптової смерті у них досить високий. Значно погіршує прогноз синдрому Ретта та знижує тривалість життя хворих на наявність вад розвитку внутрішніх органів, що має місце приблизно у третині випадків. Основна причина летального результату – дихальна або поліорганна недостатність та раптова смерть, у дорослих хворих також значний ризик інсульту. Профілактика синдрому Ретта можлива лише як пренатальної діагностики цього захворювання генетичними методами. За наявності дефектної форми гена MECP2 у хлопчика порушення формування головного мозку та внутрішніх органів можна помітити при профілактичних ультразвукових дослідженнях під час вагітності.