Синдром Рубінштейна-Тейбі

Синдром Рубінштейна-Тейбі – генетично гетерогенне (за останніми даними) спадкове захворювання, що характеризується ураженням центральної нервової системи, деформаціями кісток скелета та рядом інших вад розвитку. Симптомами цього стану є прогресуюча розумова відсталість, низьке зростання, розширення фаланг пальців, полідактилія на ногах, різноманітні порушення внутрішніх органів. Діагностика синдрому Рубінштейна-Тейбі проводиться на підставі даних цього статусу пацієнта, молекулярно-генетичних аналізів та інших досліджень. Специфічного лікування цієї патології немає, застосовують симптоматичну терапію залежно від типу пороків і порушень.

Синдром Рубінштейна-Тейбі – генетичне захворювання, яке супроводжується порушеннями інтелектуального та фізичного розвитку, а також різноманітними вадами скелета та внутрішніх органів. Вперше ця патологія була виявлена ​​в 1963 році і описана американськими педіатрами Дж. Рубінштейном і Г. Тейбі – самі дослідники назвали захворювання “синдромом широкого першого пальця кистей і стоп, специфічної особи та розумової відсталості”. Подальші дослідження у галузі генетики підтвердили, що синдром Рубінштейна-Тейбі є аутосомно-домінантною патологією, але переважна більшість випадків виникає внаслідок спонтанних мутацій різного типу. Зустрічаємось становить близько 1:100 000-125 000, хлопчики та дівчатка уражаються приблизно з однаковою частотою. Особливістю синдрому Рубінштейна-Тейбі є підвищений ризик розвитку різних онкологічних захворювань – головним чином деяких типів лейкозів, пухлин мозкових оболонок і нервових тканин.

Синдром Рубінштейна-Тейбі має виражену генетичну гетерогенність, проте різні типи цього захворювання не мають якихось особливостей клінічного перебігу. Найчастіше причиною цієї патології виступають пошкодження гена CREBBP, розташованого на 16-й хромосомі. Він кодує так званий CREB-зв’язуючий білок, що є важливим фактором транскрипції, що контролює експресію величезної кількості генів. Поява в гені CREBBP різних змін (точкових мутацій, транслокацій, мікроделецій у 16-й хромосомі) призводить або до утворення дефектного білка, нездатного виконувати свої функції, або до повного блокування виділення. Це стає причиною розвитку синдрому Рубінштейна-Тейбі.

В останні роки молекулярно-генетичні дослідження даної патології підтвердили, що в її розвитку відіграють роль та мутації гена EP300, який розташовується на 22 хромосомі. Продуктом експресії даного гена є протеїн p300, який, як і CREB-зв’язуючий білок, відноситься до групи транскрипційних факторів. За даними досліджень, ідентифікувати характер генетичного дефекту при синдромі Рубінштейна-Тейбі вдається в 55-60% випадків, приблизно у половини пацієнтів виявляються мутації гена CREBBP, ще у 40-45% виявляються делеції та інші хромосомні перебудови, що зачіпають 16, хром лише у 3% хворих спостерігаються мутації гена EP300. Усе це свідчить про можливість участі інших генів у розвитку цього захворювання.

Дефект білка-фактора транскрипції або його мале виділення (через гаплонедостатність) призводить до численних порушень, зумовлених недостатньою стимуляцією інших генів. Це можна побачити за характерною клінічною картиною синдрому Рубінштейна-Тейбі. Обидва транскрипційні фактори впливають на активність утворення нових зв’язків між нейронами, формування довготривалої пам’яті, стимуляцію імунної відповіді, розвиток репродуктивної системи. Недостатність цих білків веде до цілого каскаду патологічних процесів в організмі, що становить клініку синдрому Рубінштейна-Тейбі. Крім того, вищезгадані транскрипційні фактори також впливають на активність антионкогенів, тому при їх дефекті значно зростає ризик розвитку злоякісних новоутворень.

Симптоматика синдрому Рубінштейна-Тейбі характеризується значною різноманітністю у різних хворих, що відбивається на тяжкості перебігу захворювання та його прогнозі. Зазвичай вже при народженні можна виявити деякі ознаки цієї патології – деформації обличчя та черепа (мікро- або брахіцефалія, розширення перенісся, епікант, дзьобоподібний ніс), високе аркоподібне піднебіння, зміна форми та положення вушних раковин, розширені фаланги пальців, особливо перших. На ногах у хворих на синдром Рубінштейна-Тейбі нерідко виявляється полідактилія. Іноді вже при народженні визначаються ознаки вад розвитку внутрішніх органів – блідість або ціаноз (при ураженні легень або серця), тривала жовтяниця новонароджених, крипторхізм.

При подальшому перебігу синдрому Рубінштейна-Тейбі відзначається прогресуюче відставання дитини у фізичному та розумовому розвитку від здорових однолітків, утруднений розвиток мови та моторних навичок. Також спостерігається косоокість, міопія. Вираз обличчя хворих характеризується гримасою, що нагадує посмішку, виникає гірсутизм, приблизно у половини пацієнтів визначається наявність червоного невуса в ділянці чола, потилиці або шиї. У старшому віці у хворих на синдром Рубінштейна-Тейбі виявляються викривлення хребетного стовпа різного характеру та низьке зростання (не більше 150-160 сантиметрів). Можуть визначатися деформації грудної клітки та (рідше) інші скелетні аномалії, у хлопчиків у більшості випадків відзначається крипторхізм.

Постійним ознакою синдрому Рубінштейна-Тейбі є розумова відсталість. Як правило, діагностується ЗПР, олігофренія, значна затримка мовного розвитку, порівняно зі здоровими однолітками. Відзначаються порушення концентрації уваги, хворі легко відволікаються на сторонні подразники під час виконання будь-якого завдання, можливі різкі перепади настрою. При цьому особи із синдромом Рубінштейна-Тейбі добре йдуть на контакт, легко соціалізуються. Серед інших неврологічних симптомів захворювання нерідко виявляється погана координація рухів, іноді спостерігаються судомні напади.

Синдром Рубінштейна-Тейбі може також виявлятися різними порушеннями з боку внутрішніх органів – головного мозку, серця, нирок та сечовивідних шляхів, термінальних відділів травної системи. Крім того, у таких хворих значно підвищується ризик виникнення онкологічних захворювань, що в основному розвиваються в ранньому віці. До них відносять різні форми лейкозів, меланому, деякі типи лімфів. Тому до пубертатного періоду хворі на синдром Рубінштейна-Тейбі повинні періодично проходити обстеження в онколога для ранньої діагностики злоякісних новоутворень.

Для виявлення синдрому Рубінштейна-Тейбі використовують дані загального огляду хворого, рентгенологічних досліджень та молекулярно-генетичних аналізів, допоміжну роль можуть грати УЗД та МРТ. При огляді визначаються характерні для цього захворювання аномалії розвитку особи (зміна форми та розмірів черепа та носа, антимонголоїдний розріз очей), укорочення та розширення фаланг великих пальців на руках та ногах, іноді – полідактилія. У дорослих хворих на синдром Рубінштейна-Тейбі також виявляють зменшення зростання, глибоку розумову відсталість, викривлення хребта. На рентгенограмах можна побачити зміни кісток фаланг, хребта та грудної клітки, кістковий вік дещо відстає від фактичного.

Молекулярно-генетична діагностика синдрому Рубінштейна-Тейбі виконується лікарем-генетиком, який може використовувати множину методів для визначення цього захворювання. Точкові мутації в генах CREBBP і ЕР300 виявляються за допомогою прямого автоматичного секвенування послідовності, що кодує. Методика FISH використовується в тому випадку, коли підозрюється наявність делецій або транслокацій на 16 хромосомі, що також призводять до розвитку синдрому Рубінштейна-Тейбі. Так як на підставі фенотипічних даних дуже складно визначити можливий тип генетичного дефекту, в рамках діагностики цього захворювання нерідко доводиться застосовувати відразу кілька технік сучасної молекулярної генетики.

Допоміжні методи діагностики дозволяють виявити супутні порушення внутрішніх органів при синдромі Рубінштейна-Тейбі. До таких методів відносять ультразвукові дослідження (УЗД нирок та сечовивідних шляхів, ЕхоКГ), електрокардіографію, магнітно-резонансну томографію та інші методики. Нерідко у хворих на синдром Рубінштейна-Тейбі діагностують вроджені вади серця (відкрита Боталова протока, дефект міжшлуночкової перегородки), аритмії, аномалії нирок (подвоєння, гіпоплазія) та сечовидільних шляхів (атрезії на різних ділянках). Також при цьому захворюванні порушується формування мозолистого тіла головного мозку, що визначається за допомогою магнітно-резонансної томографії. У частини хворих на синдром Рубінштейна-Тейбі відзначаються вади розвитку легень та травної системи.

Специфічного лікування даної патології на сьогоднішній момент не існує, всі терапевтичні заходи зводяться до полегшення симптомів, корекції аномалій та вад розвитку, що загрожують життю хворих. Призначаються ноотропні засоби, препарати кальцію та вітаміну Д, для зменшення вираженості розумової відсталості рекомендують спеціалізовану психологічну допомогу. У ряді випадків при синдромі Рубінштейна-Тейбі застосовують хірургічні методи лікування – для усунення вад серця, аномалій розвитку прямої кишки та сечовидільних шляхів, крипторхізму. Також може знадобитися лікування у офтальмолога, а за ознаками розвитку злоякісного новоутворення – консультація та лікування у онколога.

Прогноз та профілактика синдрому Рубінштейна-Тейбі

На думку більшості фахівців, прогноз синдрому Рубінштейна-Тейбі найчастіше невизначений чи несприятливий. Це пов’язано з тим, що це захворювання характеризується значним спектром різноманітних порушень – від безпечних для життя (легкі скелетні аномалії, розумова неповноцінність) до яскраво виражених, здатних призвести до смерті в ранньому віці (важкі вади розвитку серця, легень, нирок). Крім того, значно підвищено ризик розвитку онкологічних патологій. Тому прогноз синдрому Рубінштейна-Тейбі складається строго індивідуально, виходячи з конкретної клінічної картини та загального стану хворого. Якихось специфічних методів профілактики цього захворювання через його часто спонтанний розвиток на сьогоднішній день не розроблено.