Синдром Санфіліппо

Синдром Санфіліппо (мукополісахаридоз III) – це генетичне захворювання з групи мукополісахаридозів, що виникає внаслідок точкових мутацій і характеризується порушенням обміну глікозаміногліканів. Патологія проявляється прогресуючою затримкою психомовного розвитку, численними порушеннями поведінки, грубими руховими розладами. Для діагностики синдрому призначається дослідження рівня певних ферментів у клітинних культурах, магнітно-резонансна томографія мозку. Лікування симптоматичне: корекція поведінки, усунення судомного синдрому, комплексна реабілітація та правильний догляд.

Захворювання названо на честь американського педіатра Сільвестра Санфіліппо, який разом із колегами описав його характерні ознаки у 1963 р. Цей синдром становить до 47% усіх випадків мукополісахаридозів. Частота народження хвороби Санфіліппо становить від 0,28 до 4,1 на 100 000 живонароджених дітей. Вчені вважають, що справжня поширеність синдрому набагато вища, що обумовлено наявність м’яких форм із незначною клінічною симптоматикою.

Захворювання розвивається внаслідок мутацій генів, що кодують певні ферменти у циклі біохімічних перетворень гепарансульфатів. Завдяки вдосконаленню молекулярно-генетичної діагностики вдалося виявити 4 варіанти генних аномалій, які зустрічаються при різних підтипах синдрому Санфіліппо:

• Мутація SGSH. Дефіцит ферменту гепаран-N-сульфатази обумовлений порушенням структури довгого плеча 17 хромосоми. Як наслідок виникає мукополісахаридоз IIIA — найпоширеніша форма синдрому в північно-європейських країнах.
• Мутація NAGLU. Порушення в гені, розташованому на 17 хромосомі і кодує α-N-ацетилглюкозамінідазу, провокує мукополісахаридоз типу IIIB, більш поширений у Південно-Східній частині Європи.
• Мутація HGSNAT. Така генна аномалія локалізована на 8 хромосомі. При цьому порушується робота ензиму -глюкозамінід N-ацетилтрансферази, наслідком чого стає хвороба Санфіліппо типу IIIC, яка зустрічається в 5-6 рідше попередніх двох видів.
• Мутація GNS. Ураження ферменту N-ацетилглюкозамін-6-сульфатази, що кодується геном у локусі 12q14, викликає МПС типу IIID – найрідкіснішу форму синдрому.

Внаслідок дефіциту специфічних лізосомальних ензимів в організмі підвищується рівень продуктів часткової деградації гепарансульфату, які токсично впливають на нервову систему. Речовини накопичуються в нейронах ЦНС, провокують прогресивне збільшення розмірів лізосом, дистрофію відростків нервових клітин, утворення аксональних сфероїдів, а також викликають стоншення мієлінового шару.

Поява деградованих глікозаміногліканів запускає патологічні реакції в ЦНС, стимулює утворення вільних радикалів, оксиду азоту, прозапальних цитокінів. Наростає оксидантний стрес, що посилює перебіг нейродегенеративного процесу. У клітинах накопичуються аномальні гангліозиди, ефіри холестерину, які утворюють специфічні смугасті тільця в корі великих півкуль, мигдалеподібному тілі, середньому мозку.

У жінок, які виношують дитину із синдромом Санфіліппо, відзначається ускладнений перебіг вагітності та пологів: загроза самовільного переривання, сідничне передлежання плода, слабкість пологової діяльності, що вимагає проведення оперативного кесаревого розтину. У неонатальному періоді діти схильні до дихальних розладів, порушень грудного вигодовування, затяжної жовтяниці, що супроводжується вкрай високим вмістом білірубіну.

Захворювання характеризується деякими фенотиповими особливостями. У пацієнтів витягнута форма голови, вузьке високе чоло, потовщена вивернута нижня губа. Шкіра груба і щільна на дотик, волосся сухе, жорстке. Зазвичай спостерігається надмірне оволосіння (гіпертрихоз). Поразка хребта проявляється сколіозом, кіфозом, внаслідок недорозвинення головок стегнових кісток відзначаються зміни ходи.

Маніфестація типової клінічної картини відбувається у ранньому дитячому віці. Основною ознакою синдрому Санфіліппо є нейродегенеративні порушення, які проходять 3 послідовні стадії. У першій фазі (1-4 роки життя дитини) переважають затримка мовного розвитку, зниження слуху. Такі симптоми неспецифічні, тому на цьому етапі діагноз встановлюється вкрай рідко.

Розгорнута клінічна картина утворюється у 2-й фазі (4-10 років). Дитина перестає розмовляти, втрачає набуті раніше моторні та когнітивні навички. Психічні порушення проявляються зниженням концентрації уваги, розгальмованістю, імпульсивною чи деструктивною поведінкою. Турбує безсоння, повністю збивається режим дня, у нічний час хворий часто жує постільна білизна, так сміється або плаче.

Приблизно у 10-річному віці маніфестує 3 фаза синдрому Санфіліппо, яка характеризується тяжкою неврологічною симптоматикою. Крім розумової відсталості та порушень поведінки, прогресують рухові розлади. Спостерігається нестійкість при ходьбі, часті падіння, втрата обсягу активних рухів через гіпотонію та м’язову спастичність. Найчастіше виникає судомний синдром.

Необоротний нейродегенеративний процес призводить до повної втрати здатності до самостійного пересування, регресу всіх когнітивних навичок. Такі пацієнти згодом стають важкими інвалідами, потребують цілодобового кваліфікованого догляду. Іноді хворі впадають у вегетативний стан із відсутністю мимовільної психічної активності.

Серед соматичних ускладнень синдрому Санфіліппо найчастіше трапляються гепатоспленомегалія, патології серця (гіпертрофія лівого шлуночка, стеноз аортального клапана). У більшості пацієнтів у 1-2 фазі виникає хронічна діарея. На тлі порушень ковтання та дихання розвиваються затяжні інфекційні захворювання бронхолегеневої системи, які найчастіше є причиною летального результату.

Для встановлення діагнозу потрібна консультація генетика із залученням до обстеження профільних фахівців — педіатрів, дитячих неврологів, психіатрів. Запідозрити хворобу Санфіліппо вдається за специфічними змінами фенотипу, що прогресує затримки мови у поєднанні з множинними поведінковими порушеннями. Для комплексної діагностики синдрому застосовуються такі методи:

• Лабораторні дослідження. При біохімічному аналізі сечі відзначається збільшення рівня секретованих глікозаміногліканів. Дослідження специфічної ферментної активності у культурі фібробластів чи лейкоцитів крові є 100% надійним методом діагностики.
• Нейровізуалізація. За результатами МРТ головного мозку визначаються дифузні атрофічні процеси, розширення шлуночкової системи, дегенерація мозолистого тіла. Рідше виявляється гіпоінтенсивність базальних гангліїв як Т2.
• Пренатальна діагностика. При обтяженому сімейному анамнезі вагітним жінкам виконують біопсію ворсин хоріону (на 12-14 тижні) або амніоцентез (на 14-16 тижні), щоб підтвердити чи спростувати діагноз шляхом генетичного дослідження.

Консервативна терапія

В даний час жодних патогенетичних препаратів, здатних зупинити або сповільнити нейродегенеративні процеси в головному мозку, відсутні. Підбір симптоматичної терапії проводиться диференційовано з урахуванням ступеня тяжкості проявів МПС ІІІ. Хворим призначаються такі лікувальні заходи:

• Психотропні препарати. Корекція розладів поведінки виконується транквілізаторами, седативними засобами, ноотропами. При судомному синдромі рекомендовано антиконвульсанти.
• Лікування безсоння. Для нормалізації циркадних ритмів та полегшення засипання в основному застосовується гормон мелатонін, який забезпечує м’яку регуляцію сну, показує високу ефективність.
• Антибактеріальна терапія. Протимікробні препарати показані при бактеріальних інфекціях дихальних шляхів та середнього вуха. Для лікування тяжких аспіраційних пневмоній комбінують 2-3 ліки, антибіотики резерву.
• Ортопедична корекція. Для виправлення постави, усунення тугорухливості суглобів проводиться комплексна програма фізіолікування, використовуються спеціально підібрані ортези.

Для зниження ризику аспіраційних ускладнень потрібне правильне годування пацієнтів. Частота їди становить 8-10 разів на добу невеликими порціями, при збереженій функції ковтання допустиме годування з ложки в сидячому або напівлежачому положенні. Грубі бульбарні порушення, розвиток пневмонії чи бронхіту є показанням до зондовому запровадження харчових сумішей.

Експериментальне лікування

В останні роки розглядається використання субстратредукуючої терапії, спрямованої на зниження синтезу гепарансульфату. Також обговорюються питання інтратекальної ферментозамісної та генної терапії. Зараз ці методи лікування знаходяться на етапі мультицентрових клінічних досліджень, і не виключено, що в майбутньому вони зможуть застосовуватись для ефективного усунення проявів синдрому Санфіліппо.

Реабілітація

Для покращення якості життя пацієнту необхідний постійний догляд у домашніх умовах, проведення комплексних реабілітаційних заходів. Програма включає масаж, лікувальну фізкультуру, фізіотерапію (термотерапію, УВТ, метод зворотного біологічного зв’язку). Обов’язково призначається психолого-педагогічна допомога, щоб частково зберегти здатність хворого до адекватних психічних реакцій, невербальної комунікації із членами сім’ї.

При МПС IIIA спостерігається украй тяжкий перебіг, більшість пацієнтів помирають у віці 15-25 років від соматичних ускладнень. Більш сприятливий прогноз при синдромі Санфіліппо типів B, C, D, які можуть протікати у м’якій формі: хворі живуть до 30-40 років, мають можливість самостійно пересуватись, відрізняються вищим рівнем інтелектуального розвитку. Специфічна профілактика мукополісахаридозу III не розроблена.