Синдром Сегави

Синдром Сегави – це рідкісне нейрометаболічне захворювання генетичного характеру, обумовлене недостатньою продукцією дофаміну в ЦНС. В основі клінічного симптомокомплексу лежить дофа-залежна м’язова дистонія, більш виражена в нижніх кінцівках. Характерні мимовільні рухи, патологічні пози, гіпокінезія, гіперрефлексія. Діагностика проводиться шляхом оцінки неврологічного статусу, даних електроміографії, церебральної МРТ, визначення рівня катехоламінів. Можлива ДНК-діагностика. У лікуванні потрібен постійний прийом невеликих доз препаратів леводопи, який при ранньому старті терапії призводить до повного зникнення клінічної симптоматики.

Синдром Сегави (дофа-залежна дистонія) є генетичною патологією, що призводить до зниження виробництва дофаміну, необхідного для повноцінного здійснення рухової функції. Захворювання спочатку описано дитячим неврологом Масая Сегавою в 1971 р., який надав спостереження двох пацієнток з дистонією стоп та гіпертонусом м’язів ніг. За деякими даними поширеність синдрому знаходиться в межах 0,5-1 випадок на 1000000. Мінливість експресії мутантного гена зумовлює варіабельність клінічної картини та утруднення ранньої діагностики. Дослідження демонструють велику захворюваність на осіб жіночої статі, ймовірно, обумовлену більш вираженою пенетрантністю.

Дофа-залежна дистонія є результатом мутацій генів, що кодують метаболіти, що беруть участь у синтезі ДОФА. Найчастіше зустрічається аутосомно-домінантно успадкована мутація гена GCH1, розташованого на 14-й хромосомі. Результатом є порушення синтезу гуанозинтрифосфат-цикло-гідролази I. У ряді випадків синдром Сегави зумовлений аутосомно-рецесивними мутаціями, що зачіпають ділянки кодування дофамінгідроксилази, 6-піривоїл-тетрагідробіоптерин синтетази, глюкозо-. Серед етіофакторів спонтанних мутацій зазначених генів провідними є:

• Фізичні. Включають усі види іонізуючого, інфрачервоного та ультрафіолетового випромінювання.
• Хімічні. Вплив мутагенних речовин, що потрапляють в організм з повітрям, що вдихається, їжею, водою, токсикоманія, хронічний алкоголізм, вживання наркотиків також мають мутагенний ефект.
• Біологічні. В даний час основною причиною більшості генних порушень вважаються віруси, геноми яких здатні вбудовуватись у ДНК людини. Невірусні агенти (бактерії, найпростіші) впливають як хімічні мутагени, продукуючи у своїй життєдіяльності токсичні метаболіти.

Генетично обумовлені порушення синтезу ферментів та кофакторів, що беруть участь у продукції ДОФА, призводять до зниженого вмісту останнього у чорній субстанції та стріатумі. Результатом є розлад функціонування нігростріарного шляху та екстрапірамідної системи мозку, що регулюють м’язовий тонус та рухову активність.

Різна пенетрантність зміненого гена навіть у межах однієї сім’ї призводить до варіабельної виразності зазначених порушень у пацієнтів. Морфологічно підкіркові ганглії залишаються збережені. Кількість дофамінових рецепторів, їх чутливість зазвичай не знижено, що зумовлює хорошу відповідь на введення препаратів леводопи.

Синдром Сегави містить кілька генетичних аномалій, внаслідок яких виникає патологічне зниження синтезу дофаміну дофамінергічними нейронами. У сучасній неврології різні форми дофа-залежної дистонії класифікуються за характером їх успадкування:

• Автосомно-домінантні. До них належать більшість випадків синдрому Сегави. Імовірність передачі захворювання дітям становить 50%. Однак неповна пенетрантність та різна експресивність значно знижують ймовірність виникнення клінічних проявів у дитини, яка успадкувала патологічний геном. Відомі випадки безсимптомного носія мутації гена CGH1.
• Автосомно-рецесивні. Рідкісні форми дофа-залежної дистонії. Фенотипові ознаки захворювання виявляються лише за успадкування зміненого гена обох батьків. Імовірність хвороби у дитини, народженої від батьків-носіїв аномалії, становить 25%.

Симптомокомплекс синдрому Сегави маніфестує у віці від 1 до 9 років. Основною клінічною ознакою виступає м’язова дистонія, що веде до появи мимовільних рухових актів, патологічної установки кінцівок. При дебюті хвороби Сегави у молодшому віці виникає гіпотонія м’язів. Для хворих віком від 3 років характерний м’язовий гіпертонус, пластичний тонус спостерігається після 9 років. Зміни тонусу виникають у м’язах однієї ноги, протягом кількох років захоплюють і другу ногу. Потім дистонія поширюється на верхні кінцівки. Можлива торсіонна дистонія, що носить помірний характер.

Типовою є флюктуація дистонії протягом дня, наростання її виразності надвечір. Відзначається патологічна флексорна установка стоп, згинання кистей із відведенням великого пальця, пронація передпліч, гіперкінези. Пацієнти скаржаться на слабкість у кінцівках, складності при ходьбі, дискомфорт та незручність рухів у руках. Патологічні зміни більш виражені в ногах, мають асиметричний характер. Відзначається помірна дизартрія, симптоми паркінсонізму: тремор спокою, сповільненість рухів, збіднення міміки.

Аутосомно-рецесивні форми синдрому Сегави дебютують у перші місяці життя. У перинатальному періоді можливий дистрес-синдром, гіпоглікемія. Діти спостерігається гіпокінезія, затримка моторного розвитку, гіпотонія м’язів тулуба. У ряді випадків відзначається птоз. Клінічні симптоми синдрому Сегави, рівень вираженості проявів мають значну варіабельність у різних пацієнтів.

У відсутність патогенетичного лікування синдром Сегави протікає з неухильним прогресуванням симптоматики, що призводить до фіксації патологічних поз, розвитку м’язових контрактур, виникнення деформацій хребетного стовпа та грудної клітки. В результаті діти втрачають здатність ходити, не можуть самостійно обслуговувати себе. Відзначається уповільнення росту, маса тіла нижча за вікову норму. Прогресують мовні розлади, утворюється дисфагія. Відбувається глибока інвалідизація дитини.

Відмінності у проявах синдрому, подібність його ранніх стадій з іншою неврологічною патологією значно ускладнюють своєчасне діагностування. При неможливості ДНК-діагностики остаточно визначитись із діагнозом синдрому Сегави допомагає пробне призначення препаратів L-допу. Перелік необхідних досліджень включає:

• Неврологічне обстеження. У неврологічному статусі відзначається м’язова дистонія, спастична гіпертонія, пластичність, у дітей віком до 3 років – гіпотонія. Можливе зниження м’язової сили у кінцівках до 3,5-4 балів. Сухожильні рефлекси підвищені, чутливість не змінена. Спостерігається тремор у спокої, патологічна постуральна активність у кінцівках, нестійкість у позі Ромберга, дизартрія. Психічний розвиток відповідає віковій нормі.
• Аналіз на катехоламіни. Виявляє знижену концентрацію дофаміну, серотоніну, гомованілінової кислоти в крові та сечі.
• Електроміографія. Чи не виявляє патології з боку м’язової тканини, нервово-м’язова передача в нормі. Дозволяє виключити спадкову міастенію, різні форми міопатії.
• МРТ мозку. Необхідна для диференціальної діагностики. При синдромі Сегави не виявляють патологічних змін церебральних тканин.
• Молекулярно-генетичне дослідження. Виявлення мутацій у генах GCH1 (14q22.1-q22.2), SPR (2p14-p12), TH (11p15.5) дає повне підтвердження діагнозу.

Диференційна діагностика

Дистонія при синдромі Сегави потребує диференціювання від ювенільної хореї Гентінгтона, ювенільної форми паркінсонізму, спиноцеребеллярних атрофій. Для хореї характерна пізніша маніфестація, переважання гіперкінетичного синдрому. Паркінсонізм має багато в чому подібну симптоматику, дифдіагностика ґрунтується на результатах генетичного дослідження.

Диференціальна діагностика з нервово-м’язовими захворюваннями досягається шляхом проведення електроміографії. Хвороба Сегави з раннім початком, що супроводжується гіпотонією м’язів, часто сприймається як затримка моторного розвитку чи міопатія. Поява згодом дистонічних дофа-залежних порушень дозволяє поставити правильний діагноз.

Єдиним та найбільш ефективним способом терапії є постійний прийом левадопи. Значний позитивний ефект спостерігається вже за кілька днів прийому невеликих доз препарату. За своєчасного початку лікування синдрому Сегави клінічні симптоми повністю проходять, функціональна активність відновлюється в повному обсязі. Аутосомно-рецесивні варіанти захворювання гірше піддаються терапії, вимагають вищих дозувань.

Оскільки у пацієнтів збережені рецептори до дофаміну, тривалий прийом левадопи не викликає звикання, не потрібне збільшення дози з часом. Побічні ефекти як пірамідних розладів, порушень психіки немає. Поява у дитини минучого хореічного гіперкінезу говорить про необхідність зменшення дози. Припинення застосування препаратів левадопи веде до відновлення симптоматики.

Домінантні варіанти захворювання при своєчасній діагностиці мають сприятливий прогноз із повним регресом проявів на тлі лікування. При пізньому початку терапії, після розвитку патологічної фіксації, контрактур та деформацій прийом левадопи не призводить до зворотного розвитку зазначених симптомів, але попереджає їх посилення. Рецесивні форми хвороби Сегави, як правило, мають серйозніший прогноз. Профілактика захворювання включає всі способи запобігання хронічному впливу мутагенних тригерів.