Синдром Сміта-Лемлі-Опіца

Синдром Сміта-Лемлі-Опіца — це рідкісне спадкове захворювання, пов’язане з генетичним дефектом обміну холестерину. Виникає при мутації гена DHCR7 в 11 хромосомі, в локусі 11q12-q13. Патологія проявляється низькорослістю, розумовою відсталістю, численними кістковими аномаліями та вродженими вадами внутрішніх органів. Діагностика синдрому передбачає біохімічні аналізи, генетичне тестування, інструментальні способи візуалізації відповідно до превалюючої симптоматики. Лікування підтримуюче: нейрореабілітаційні заходи, допомога пластичних хірургів, кардіохірургів, щелепно-лицьових хірургів.

Синдром названий на честь американських педіатрів Д. Сміта, Л. Лемлі та генетика Дж. Опіца, які у 1964 р. описали його клінічні ознаки. Генетичні механізми розвитку захворювання були встановлені в 1998 р. Частота народження синдрому становить в середньому 1:29000, частіше хворіють європейці (1:22000). При цьому носійство мутантного гена поширене: до 1,2% у світлошкірого населення і до 0,8% у темношкірих людей. Стан характеризується важким перебігом, частою інвалідизацією, високою смертністю, що зумовлює його актуальність у сучасній генетиці.

Синдром Сміта-Лемлі-Опіца пов’язаний з аномалією (міссенс- та нонсенс-мутацією) гена DHCR7, який розташовується на довгому плечі 11 хромосоми (11q12-q13). Він кодує фермент 7-дегідрохолестерин-редуктазу, що бере участь у заключному етапі синтезу холестерину. Захворювання має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Ризик виникнення синдрому у дитини, обидва батьки якої є носіями пошкодженого гена, становить 25%.

Основним механізмом, що провокує появу патогномонічних фенотипічних ознак синдрому, вважається холестериновий дефіцит. При цьому захворюванні кінцева молекула не утворюється, замість неї в організмі накопичуються ліпопротеїни низької щільності, інші проміжні метаболіти. Ці речовини у надлишкових кількостях мають токсичний вплив на клітини.

Неврологічні порушення спричинені недостатнім утворенням ліпідів, які необхідні для мієлінізації нервових волокон, а специфічний сигнальний білок sonic hedgehog провокує порушення внутрішньоутробного формування мозкової тканини. Дефіцит холестерину корелює з нестачею гормонів (тестостерону, естрогенів), що пояснює порушення формування зовнішніх статевих органів у хлопчиків.

Для хвороби Сміта-Лемлі-Опіца специфічні мікроцефалія, вовча паща, мікрогнатія. Рідше зустрічається синдром П’єра-Робена в поєднанні з різцями, що виступають, що створює труднощі при жуванні їжі, проведенні анестезіологічного посібника. У 95% дітей спостерігається Y-подібна синдактилія 2-3 пальців ніг, у половині випадків відзначається постаксіальна синдактилія. Також характерні вивих тазостегнових суглобів, укорочення кінцівок.

При генетичному дефекті DHCR7 характерне відставання у зростанні, фізичному розвитку. З самого народження немовлята погано набирають вагу, довжина їх тіла нижча за норму. У міру дорослішання дитини затримка зростання стає помітнішою, у дорослому віці параметри тіла знаходяться нижче 3-го перцентилю. Порушується статеве дозрівання: у хлопчиків виявляються гіпоспадія, крипторхізм, у дівчаток гіпертрофія клітора.

Більшість пацієнтів визначається виражена неврологічна симптоматика. Вона проявляється порушеннями сну (70% хворих): частими нічними пробудженнями, нездатністю заснути, відсутністю чіткого режиму дня. Психічні симптоми включають підвищену агресивність, у тому числі аутоагресію, схильність до нав’язливої ​​поведінки, розлади аутистичного спектра. Більшість дітей, які страждають на синдром Сміта-Лемлі-Опіца, розумово відсталі.

36-38% випадків синдрому ускладнюється вродженими серцевими вадами. Аномалії шлунково-кишкового тракту зустрічаються у 25-29% хворих. Вони включають гастроезофагеальний рефлюкс, хворобу Гіршпрунга, мальротацію кишечника. Поширені вади сечостатевої системи: кістозна дисплазія нирок (29%), дистопія нирок (19%), гідронефроз (16%) та обструкція лоханочно-сечовідної сполуки (13%). Близько 12-18% пацієнтів страждають від зниження зору.

Більшості хворих встановлюється інвалідність через виражену розумову відсталість, відставання темпів фізичного розвитку. Синдром Сміта-Лемлі-Опіца асоційований з високим рівнем смертності як у перинатальному періоді, так і після народження дитини внаслідок грубих вроджених аномалій. Хоча багато пацієнтів доживають до зрілого віку, їм потрібен постійний догляд та медичне спостереження.

При фізикальному огляді дитини вдається виявити патогномонічні зміни фенотипу, що разом із ознаками затримки росту та психомоторного розвитку дозволяє поставити попередній діагноз. Для підтвердження синдрому Сміта-Лемлі-Опіца призначається обстеження у генетика, ряд діагностичних заходів:

• Біохімічний аналіз. У плазмі крові та тканинах організму перевіряється вміст ліпідів. При цьому генетичному захворюванні спостерігається підвищення рівня 7-дегідорохолестерину одночасно зі зниженням кількості холестерину.
• Генетичне дослідження. Для виявлення специфічної мутації виконується секвенування екзону. При виявленні аномалії DHCR7 діагноз синдрому Сміта-Лемлі-Опіца підтверджується зі 100% точністю. Така сама діагностика показана родичам хворого.
• Пренатальна діагностика Парам із обтяженою спадковістю рекомендується дослідження під час вагітності шляхом вимірювання концентрації 7-дегідрохолестеролу, генетичного аналізу амніотичної рідини або ворсин хоріону.
• Інструментальні методи. Пацієнтам проводиться комплексне обстеження серцево-судинної (ехокардіографія, ЕКГ), сечостатевої (екскреторна урографія, УЗД органів малого тазу), нервової системи (ЕЕГ, нейросонографія, КТ або МРТ головного мозку).

Консервативна терапія

За наявності синдрому Сміта-Лемлі-Опіца проводиться симптоматична терапія, яка підбирається індивідуально на підставі провідних клінічних ознак. Пацієнтам потрібна допомога мультидисциплінарної команди лікарів, оскільки в одного хворого поєднуються різноманітні ураження внутрішніх органів, порушення кістково-м’язової системи, нервово-психічні розлади. Виділяють такі напрями лікування генетичного синдрому:

• Дієтотерапія. Для нормалізації ліпідного профілю плазми застосовуються харчові добавки з кристалічним холестерином, раціон збагачується яєчними жовтками, тваринними жирами.
• Реабілітація. Для покращення моторних функцій призначається комплексна програма ЛФК, масаж, кінезітерапія. Щоб скоригувати нервово-психічний дефіцит, показані тривалі заняття із корекційними педагогами, логопедами, психологами.
• Кваліфікований догляд. З огляду на розумову відсталість пацієнти не можуть проживати самостійно. Догляд за ними здійснюють батьки за участю медичного персоналу, також розглядається варіант перебування хворих у спеціалізованих інтернатах.
• Диспансерне спостереження. Пацієнти із синдромом Сміта-Лемлі-Опіца повинні регулярно проходити медичні огляди у ортопеда-травматолога, невролога, уролога та інших фахівців. Частота обстежень визначається тяжкістю клінічних симптомів.

Хірургічне лікування

Для усунення аномалій лицьового черепа, синдактилії, гіпоспадії проводяться пластичні та щелепно-лицьові втручання. Обсяг та термін операції підбираються з урахуванням ступеня тяжкості фенотипічних змін. Корекція вроджених вад серця виконується за стандартними протоколами залежно від характеру аномалії, наявності розладів кровообігу. Складні вади вимагають втручання кардіохірургів вже на першому році життя дитини.

При своєчасній діагностиці синдрому та ранньому початку комплексної терапії прогноз щодо сприятливий. Лікарям вдається прискорити психомоторний розвиток, усунути аномалії будови кістяка, скоригувати соматичні патології. Проте низьке зростання, розумова відсталість, проблеми із фертильністю залишаються на все життя. Профілактика передбачає генетичне консультування носіїв гена, що мутував перед плануванням вагітності.