Синдром Сотосу

Синдром Сотосу – Рідкісне генетичне захворювання, яке проявляється різноманітними порушеннями формування скелета, розумовою відсталістю, аномальними рисами обличчя та диспропорційністю розвитку тіла. Симптомами синдрому Сотоса є високе зростання, збільшений розмір черепа, стоп і кистей, макроглоссія, уповільнений психомоторний розвиток із різким прискоренням зростання в пубертатний період. Діагностика синдрому Сотоса проводиться на підставі антропометричних даних, результатів рентгенологічних досліджень, магнітно-резонансної томографії, електроенцефалографії та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цього стану не існує, застосовується симптоматична терапія та психологічні корекційні заходи.

Синдром Сотоса (синдром церебрального гігантизму) – рідкісне генетичне захворювання, що найчастіше є результатом спонтанних мутацій, що призводить до порушення розвитку скелета та центральної нервової системи. Вперше ця патологія була описана американським педіатром Хуаном Сотосом у 1964 році, відтоді захворювання носить його ім’я. Синдром Сотоса є вкрай рідкісним аутосомно-домінантним захворюванням, за всю історію було описано близько 120 випадків, з цієї причини достовірно встановити його народження неможливо. Рідкісність цього стану стала причиною його досить повільного вивчення – молекулярно-генетичні механізми розвитку патології відкрили лише на початку XXI століття. Вдалося як визначити гени, мутації яких призводять до розвитку синдрому Сотоса, а й встановити те що, зазвичай такі мутації є результатом спонтанних генетичних дефектів. Дане захворювання найчастіше вражає хлопчиків, проте причини статевого розподілу на сьогоднішній момент невідомі.

За даними сучасної генетики синдром Сотоса є гетерогенним захворюванням, оскільки до розвитку можуть призводити дефекти різних генів. За цією ознакою побудовано класифікацію даної патології, на сьогоднішній момент відомо два її типи, які за своїми клінічними проявами практично не відрізняються один від одного. Синдром Сотоса першого типу зумовлений мутаціями гена NSD1, що розташовується на 5-й хромосомі та кодує послідовність одного з факторів транскрипції. Причиною захворювання можуть виступати як точкові мутації гена, так і хромосомні аномалії (делеції) в локусі, де знаходиться NSD1, що призводить до різкого пригнічення експресії білка або навіть його виділення. При цьому мутація повинна перебувати в гетерозиготному стані (є явище гаплонедостатності) – за деякими даними, наявність дефекту обох алелів не веде до синдрому Сотоса, а є летальною мутацією.

Синдром Сотоса другого типу викликається пошкодженням гена NFIX, який локалізований на 19 хромосомі. Цей різновид патології вважається більш рідкісним варіантом захворювання. Як і в попередньому випадку, успадковується за аутосомно-домінантним механізмом або (набагато частіше) виникає в результаті спорадичних мутацій. Продуктом експресії гена NFIX також є транскрипційний фактор (ядерний фактор транскрипції 1), що контролює активність цілого ряду інших генів, що беруть участь у розвитку центральної нервової системи та інших відділів організму. Крім цього захворювання, пошкодження гена NFIX призводять до виникнення такої патології як синдром Маршалла-Сміта. Як було зазначено вище, диференціювати різні типи синдрому Сотоса за клінічним перебігом неможливо, лише молекулярно-генетичний аналіз здатний виявити, який саме ген був ушкоджений.

Молекулярні основи патогенезу за різних варіантів синдрому Сотоса також дуже подібні. Експресовані генами NSD1 і NFIX транскрипційні фактори регулюють активність цілого ряду інших генів, багато з яких беруть активну участь в ембріогенезі, розвитку різних органів та систем. За наявності мутації у гетерозиготному стані активність цих чинників стає недостатньою, що порушує роботу контрольованих генів і призводить до виникнення синдрому Сотоса. З’ясовано, що форма захворювання першого типу супроводжується порушенням активності андрогенних рецепторів, а другого типу – естрогенових.

Багато проявів синдрому Сотоса можна виявити вже при народженні дитини, що дозволяє запідозрити наявність цього генетичного захворювання. Як правило, фізичні показники новонароджених (довжина тіла, окружність голови, вага) дещо вищі за середні значення. Практично завжди при синдромі Сотоса виявляються аномалії розвитку обличчя та голови – гіпертелоризм, антимонголоїдний розріз очей, макродоліхоцефалія, наявність надбрівних пагорбів, прогнатизм. Постійною ознакою захворювання є макроглосія, через яку може значно утруднюватися процес харчування дитини. Також у новонароджених із синдромом Сотоса може виявлятися високе аркоподібне піднебіння, у вкрай поодиноких випадках виникає його розщеплення, можливі ознаки вроджених вад серця.

Зростання дітей із синдромом Сотоса різко прискорене – особливо інтенсивно фізичні показники збільшуються в період 3-4 років, при цьому моторний та психологічний розвиток хворих відстає від вікової норми. Діти з такою патологією після однолітків починають піднімати голівку, ходити, досить сильно затримується розвиток мови, моторних навичок. Як правило, у період статевого дозрівання зростання тіла повторно різко прискорюється, проте це прискорення нетривало, тому хворі на синдром Сотоса зрештою мають фізичні показники на межі верхньої межі норми. Досить часто при цьому захворюванні відзначається збільшення відносних розмірів кистей та стоп (акромегалія), на ногах іноді визначається синдактилія.

Дорослі хворі на синдром Сотоса відрізняються високим зростанням, незначною диспропорційністю тіла, збільшеним розміром голови і нижньої щелепи. У них можуть діагностуватися викривлення хребетного стовпа, плоскостопість, викривлення ніг, проте ці прояви досить рідкісні. Розумовий розвиток при синдромі Сотоса значно знижений, особи з цим захворюванням починають пізно говорити, надалі зберігається замкнутість, небалакучість. Емоційна сфера таких хворих досить нестабільна, у ряді випадків вони надмірно збудливі, швидко змінюють настрій, іноді можуть виявляти ознаки агресії, у тому числі й невмотивованої.

Зважаючи на значний спектр порушень та аномалій при синдромі Сотоса для визначення цього захворювання використовується велика кількість різноманітних діагностичних технік. До них відносять загальний огляд хворих, рентгенографію кісток кістяка, магнітно-резонансну томографію головного мозку, електроенцефалографію, молекулярно-генетичні аналізи. Для оцінки нервово-психічного розвитку дітей та дорослих з цією патологією використовуються неврологічне та психологічне дослідження. Крім того, допоміжну роль у діагностиці синдрому Сотоса можуть відігравати аналізи для визначення рівня гормонів гіпофіза в крові, кардіологічних досліджень, УЗД внутрішніх органів. При огляді виявляються характерні для захворювання порушення – диспропорційність складання, перевищення вікових норм фізичних показників, зміни особи.

На рентгенограмах визначається випередження кісткового віку щодо фактичного, може виявлятися викривлення хребетного стовпа і деформації деяких інших кісток. Магнітно-резонансна томографія при синдромі Сотоса у деяких випадках підтверджує недорозвинення мозолистого тіла, іноді виражених анатомічних змін у головному мозку не виявляється. При цьому електроенцефалографія завжди свідчить про зниження фонової активності роботи нервової системи, є ЕЕГ-ознаки порушення взаємин між корою та підкірковими структурами. Молекулярно-генетична діагностика синдрому Сотоса здійснюється лікарем-генетиком та зводиться до виявлення мутацій у генах NSD1 або NFIX методом прямого автоматичного секвенування. Іноді для визначення цього захворювання виконують пошук делецій на 5 хромосомі за допомогою FISH-технології.

Для виключення інших патологій, що супроводжуються збільшенням фізичних показників чи розумовою відсталістю, призначають аналізи визначення рівня гормонів гіпофіза чи надниркових залоз – при синдромі Сотоса ці показники залишаються у межах норми. Електрокардіограма та ультразвукові дослідження можуть виявити аномалії розвитку серця та інших внутрішніх органів, що нерідко має місце при цьому захворюванні. Специфічного лікування синдрому Сотоса немає, застосовують симптоматичну терапію. Проводять корекцію вад серця, аномалій внутрішніх органів. Викривлення хребетного стовпа та деформації кісток можуть бути виправлені традиційними ортопедичними методиками. У ряді випадків потрібна нейропсихологічна корекція та (через розумову відсталість) спеціалізоване навчання хворих на синдром Сотоса.

Прогноз та профілактика синдрому Сотоса

Як правило, прогноз синдрому Сотоса щодо сприятливий, оскільки, незважаючи на розумову відсталість та зміни скелета, життю хворих нічого не загрожує. За своєчасної адекватної психотерапевтичної допомоги та спеціалізованого навчання особи з цим захворюванням можуть себе обслуговувати. Погіршити прогноз синдрому Сотоса може наявність супутніх порушень з боку внутрішніх органів – головним чином уроджених вад серця. За деякими даними, за цієї патології також існує підвищений ризик розвитку деяких онкологічних захворювань. У вкрай поодиноких випадках хворі на синдром Сотоса бувають агресивними, що потребує їх короткочасної ізоляції у спеціалізованих установах та призначення заспокійливих препаратів. Профілактика цього захворювання через спонтанність його розвитку на сьогоднішній момент не розроблена.