Синдром Тричера-Коллінза

Синдром Тричера Коллінза – це генетична (іноді спадкова) хвороба, що супроводжується деформаціями кісток та м’яких тканин обличчя. До симптомів належать грубі дефекти будови обличчя: антимонголоїдний розріз очей, вирізки тканини повік (колобоми), зменшені розміри щелепи та вилиць, гіпоплазія та аномалії структур вуха, ущелина або аркоподібна форма піднебіння, збільшені розміри ротової щілини та язика, слаборозвинені кістки обличчя. Діагноз встановлюється за даними клінічного огляду, біогенетичного тесту та сімейного анамнезу. Лікування симптоматичне, спрямоване на покращення слуху, усунення життєзагрозних деформацій та косметичних дефектів хірургічним способом.

У синдрому Тричера Коллінза є кілька синонімів: щелепно-лицьовий дизостоз, синдром Тричера Коллінза-Франческетті, мандібулофаціальний дизостоз. Вперше патологію описав офтальмолог із Великобританії Едвард Тричер Коллінз у 1900 році, тому найбільш поширена назва, що відповідає його імені. Великий огляд захворювання було зроблено 1949 року європейськими дослідниками Еге. Франческетті і Д. Клейном. В даний час поняття “синдром Тричера Коллінза” більш поширене у Великобританії та США, а термін “синдром Франческетті-Клейна” частіше використовується в країнах Європи. Епідеміологія хвороби становить 1:50 000. Серед хлопчиків та дівчаток захворюваність однакова.

Розвиток синдрому у 78-93% випадків зумовлено мутаціями гена TCOF1, розташованого на п’ятій хромосомі в регіоні 5q32. Цей ген кодує виробництво ядерного фосфопротеїну Treacle. У 7-9% пацієнтів причиною захворювання є дефект гена POLR1C, локалізованого на шостій хромосомі, або гена POLR1D, що знаходиться на тринадцятій хромосомі. Вони відповідальні за синтез I та III РНК-полімерази.

При мутаціях у гені TCOF1 тип успадкування синдрому аутосомно-домінантний із показником пенетрантності 90%. Це означає, що при мутації в одній хромосомі з пари ймовірність прояву хвороби є дуже високою. У хворого батька ризик народження дитини із синдромом Тричера Коллінза становить 50%. Можлива спадкова передача дефекту та спорадичні генетичні зміни (нові мутації). Експресивність мутації змінна – у межах однієї сім’ї можливе як ослаблення, так і посилення симптомів захворювання у наступних поколінь. При дефектах генів POLR1C та POLR1D успадкування відбувається за аутосомно-рецесивним типом. У парах, де має синдром, ймовірність народження хворого малюка становить 25%.

П’ята хромосома є відповідальною за правильне формування скелета в період внутрішньоутробного розвитку. Локалізований у ній ген TCOF1 кодує структуру та синтез ядерного транспортного білка Treacle. Цей протеїн експресується у більшості тканин організму в ембріональному та постембріональному періоді, бере участь у перенесенні генетичної інформації з ДНК на РНК.

В основі синдрому найчастіше лежить нонсенс-мутація, що веде до утворення передчасного кодону термінації та розвитку гаплонедостатності – дефіциту білка, необхідного для нормального формування лицьової частини черепа. Здоровий ген забезпечує організм білком Treacle наполовину, але такої кількості недостатньо для правильного розвитку лицьових структур. При змінах генів POLR1D і POLR1C процес транскрипції ДНК порушується через недостатність ферменту-каталізатора ДНК-залежної РНК-полімерази. Клінічні прояви синдрому такі ж, як і за первинної недостатності Treacle-протеїну.

У хворих спостерігаються аномалії у будові обличчя. Поширеною ознакою, що зустрічається у 80% випадків, є двостороння симетрична гіпоплазія вилицьових кісток, інфраорбітального краю та нижньої щелепи. Зовні це проявляється своєрідним сплощеним безформним обличчям, у якому виділяється ніс, інші частини «утоплені» в м’яких тканинах. Деформація щелепи обумовлює порушення прикусу, формування ортогнатії (постійно відкритого рота). 89% хворих мають обмежену можливість відкривання рота та антимонголоїдний тип розрізу очей з помітним опущенням зовнішнього куточка. Дані особливості частково зумовлені патологічною будовою скронево-нижньощелепного суглоба.

У 69% пацієнтів визначається колобома райдужної оболонки і нижніх повік у проміжку між середньою та зовнішньою третиною, частіше вона має трикутну форму. Вії на зовнішньому краї нижньої повіки відсутні. Небо арковидної форми, іноді сформована ущелина (у 28% хворих). Аномалії зовнішнього вуха представлені недорозвиненням або повною відсутністю вушної раковини (мікротією, анотією), атрезією зовнішнього слухового проходу та деформацією слухових кісточок. Найчастіше пацієнти мають кондуктивну приглухуватість. У поодиноких випадках діагностується енхондрома, передкозелькові фістули, аномальна будова серця та хребта.

Мікрогнатія та стеноз верхніх дихальних шляхів вже в перші роки життя можуть спровокувати проблеми при прийомі їжі та труднощі дихання аж до ядухи. Своєчасна діагностика захворювання дозволяє спрогнозувати ці ускладнення та вжити заходів щодо їх попередження. Як правило, пацієнти не мають вроджених інтелектуальних розладів, але за відсутності корекції порушень слуху стає неможливим правильне формування мови та навчання у звичайних умовах. Діти починають відставати у розумовому розвитку від однолітків, мають затримку психічного розвитку різного ступеня виразності. У зв’язку з наявністю дефектів зовнішності та негативним ставленням оточуючих хворі різного віку відносяться до групи ризику щодо виникнення депресії, іпохондрії, тривожності та інших невротичних розладів.

Діагноз може бути встановлений під час вагітності або одразу після народження. Обстеження показане жінкам із групи ризику та дітям із вродженими лицьовими деформаціями. У процесі діагностики беруть участь лікарі-генетики та педіатри. Синдром Тричера-Коллінза необхідно диференціювати з іншими генетичними захворюваннями, при яких існує деформація лицьової частини черепа, наприклад, синдром Нагера і синдром Гольденхара. Використовуються такі методи:

• Огляд, збирання анамнезу. Визначаються характерні черепно-лицеві аномалії: недорозвиненість кісток вилиць і щелепи, деформація та гіпоплазія вушних раковин, антимонголоїдний тип очних щілин, порушення слуху та дефект верхнього піднебіння. Іноді підтверджений діагноз синдрому є в одного з батьків.
• Біогенетичний тест Антенатальне дослідження включає молекулярний аналіз зразка ворсин хоріону на 10-11 тижні вагітності, фетоскопію та аналіз крові із судин плаценти на 18-20 тижні. Після пологів виконується забір крові із вени дитини. В обох випадках досліджується ген TCOF1. Захворювання підтверджується за наявності у ньому мутації будь-якого типу.
• Дородове УЗД. З 20-24 тижнів вагітності ультразвукове дослідження плода здатне виявити типові зміни обличчя. Найбільш чітко помітна двостороння аномалія вух, гіпоплазія вилиць і щелепи.

Додатково призначаються обстеження, що дозволяють своєчасно виявити життєзагрозливі стани, оцінити рівень деформації кісток черепа. Визначається ефективність годування дитини, рівень насичення гемоглобіну киснем, ритмічність та глибина дихання. Для діагностики безпеки слуху на 5-6 день життя проводиться аудіологічне тестування. Інструментальна діагностика включає рентгенографію черепа, КТ та МРТ головного мозку.

Специфічної терапії немає. Лікування націлене на усунення симптомів та наслідків захворювання, передбачає проведення хірургічних операцій та реабілітаційних заходів. Обсяг процедур та терміни їх виконання встановлюються індивідуально з урахуванням наявності загрози для життя хворого, протипоказань та ризиків, пов’язаних з оперативним втручанням. Загальна схема лікування включає:

Комплексне лікування та реабілітація значно покращують якість життя хворих. При легкій та помірній вираженості синдрому прогноз сприятливий. Профілактика утруднена, оскільки захворювання є генетичним, а мутації здатні виникати спонтанно. Подружнім парам, у яких один з батьків хворий, необхідне медико-генетичне консультування та перинатальна діагностика синдрому на ранніх термінах вагітності. Для зниження ризику виношування хворої дитини рекомендується процедура екстракорпорального запліднення із попереднім відбором генетично здорових ембріонів.