Синдром Ундіни

Синдром Ундіни – Вкрай рідкісне генетичне захворювання, що характеризується порушенням автономного дихання внаслідок аномальної реакції організму на гіперкапнію під час сну. Основним симптомом цього стану є апное під час фази глибокого сну, здатне призвести до смерті, при цьому будь-які патологічні зміни з боку дихальної, нервової та серцево-судинної систем морфологічно відсутні. Діагностика синдрому Ундини ґрунтується на результатах електроенцефалограми, моніторингу дихання та сатурації крові хворого під час сну, молекулярно-генетичних аналізів та вивчення спадкового анамнезу. Специфічного лікування захворювання не існує, використовують штучну вентиляцію легень під час сну та імплантацію стимулятора діафрагмального нерва.

Синдром Ундіни (синдром вродженої центральної гіповентиляції) – дуже рідкісне та відносно тяжке спадкове захворювання, при якому відбувається спочатку урежіння (брадипное), а потім і зупинка дихання під час фази глибокого сну. Назва цієї патології пов’язана з переказом з німецького фольклору, в якому русалка (ундіна) прокляла коханого, що зрадив її, і прирекла на нього на те, що «дих покине тебе, як тільки ти заснеш». Це дуже схоже на основний прояв синдрому Ундіна, який зводиться до зупинки дихання саме уві сні. Зустрічаність цього стану на сьогоднішній день не визначена, всього виявлено близько трьох сотень випадків у всьому світі. Механізм успадкування синдрому Ундіни – аутосомно-домінантний з неповною пенетрантністю, тому серед хворих переважають гетерозиготи, але їхні батьки можуть бути фенотипно здоровими. Встановлено, що у ряді випадків причиною захворювання є спонтанні мутації.

В даний час, незважаючи на рідкість цього захворювання, лікарям-генетикам вдалося з’ясувати молекулярно-генетичні основи синдрому Ундіна. У переважній більшості випадків причиною цієї патології є мутації гена PHOX2B, розташованого на 4 хромосомі. Продуктом його експресії є вкрай важливий транскрипційний фактор, що регулює ембріогенез тканин довгастого мозку та інших елементів центральної нервової системи. Суть генетичного дефекту при синдромі Ундини полягає у розвитку поліаланінової ділянки в одному з доменів транскрипційного фактора, внаслідок чого порушується його здатність приєднуватися до ДНК та виконувати свою функцію. Виявлено чіткий взаємозв’язок між тяжкістю проявів захворювання та величиною ділянки аномальних поліаланінових повторів у 3 екзоні гена PHOX2B.

Вищезгадані генетичні аномалії призводять до вад розвитку вегетативної нервової системи на молекулярному рівні, внаслідок чого і виникає синдром Ундіни. Доказом подібних аномалій розвитку є часте виявлення у хворих на синдром вродженої центральної гіповентиляції таких симптомів, як серцеві аритмії, нестабільність артеріального тиску, уповільнена реакція зіниць на світло, порушення потовиділення. Перелічені процеси також контролюються вегетативною нервовою системою, тому їхня наявність при синдромі Ундіни говорить про характер ураження. У поодиноких випадках при цьому захворюванні відсутні зміни в гені PHOX2B, але можуть бути мутації генів RET, EDN3, GDNF та деяких інших.

Синдром Ундіни часто супроводжується нейрокристопатіями – патологічними станами, зумовленими ембріональними вадами розвитку структур нервового гребеня. Одним із станів подібного роду є хвороба Гіршпрунга, що виявляється відсутністю клітинних елементів парасимпатичної нервової системи у кишечнику. Подібне порушення має місце приблизно у 15-20% хворих на синдром Ундіни. Деякі дослідники виділяють поєднання симптомів хвороби Гіршпрунга та вродженої центральної гіповентиляції в окрему нозологічну одиницю – синдром Хаддада, на ім’я лікаря, який у 1978 році вперше описав випадки такого поєднаного ураження.

Прояви синдрому Ундини найчастіше виявляються відразу після народження хворого. У період новонародженості можуть виявлятися різні порушення вентиляції у стані неспання, що потребує ретельного спостереження за дитиною та зумовлює високий рівень неонатальної смерті при цьому захворюванні. Згодом синдром Ундіни характеризується нормальним диханням та адекватною вентиляцією в період денної активності та різким падінням глибини дихальних рухів уві сні, що призводить до недостатньої оксигенації крові. Потім може виникати брадипное та зупинка дихання уві сні, що без кваліфікованої медичної допомоги може спричинити смерть хворого.

Синдром Ундіни також часто поєднується з іншими порушеннями вегетативної нервової системи – аритміями, перепадами артеріального тиску, можливе зниження перистальтики (у тому числі обумовлене проявами хвороби Гіршпрунга). В окремих випадках може виявлятись прогресування симптомів патології – від зниженої вентиляції до апное під час сну дитини. У тих випадках, коли синдром Ундіни вдалося вчасно ідентифікувати та вжити необхідних лікувальних заходів, можуть приєднатися симптоми супутніх захворювань, зумовлених особливостями лікування таких хворих. Це можуть бути часті випадки внутрішньолікарняних інфекцій через практично постійного перебування пацієнтів у стаціонарі, а також бронхіти та пневмонії, зумовлені застосуванням апарату для штучної вентиляції легень.

Діагностика синдрому Ундіни проводиться на підставі даних загального огляду хворої дитини, електроенцефалограми, моніторингу дихальної функції під час сну та неспання. Важливу роль визначенні захворювання може зіграти докладне вивчення спадкового анамнезу. Як правило, при народженні діти з синдромом Ундіни фенотипно здорові, зрідка спостерігається недоношеність та різні ускладнення вагітності. При важких формах патології вже практично в перші дні або навіть години після народження може виникати виражений ціаноз шкіри та нерегулярне дихання, що зумовлює необхідність ретельного догляду за дитиною. Синдром Ундіни також може супроводжуватися аритміями та іншими порушеннями, що потребує великого та комплексного медичного обстеження.

На електроенцефалограмі у разі синдрому Ундини визначатиметься знижена активність структур моста, особливо під час сну. Вивчення спадкового анамнезу може виявити подібні порушення дихання у родичів хворого – особливу увагу у своїй слід приділити випадків раптової дитячої смерті. Окремі лабораторії виробляють визначення синдрому Ундіни за допомогою методів сучасної генетики – за допомогою виявлення поліаланінових ділянок у гені PHOX2B. У цьому можна встановити як наявність мутації, а й протяжність патологічного ділянки, що дозволяє спрогнозувати можливий перебіг патології, оскільки тяжкість захворювання безпосередньо пов’язані з кількістю GCN-повторів в 3-му екзоні гена.

Специфічного лікування синдрому Ундини на сьогоднішній день не існує, проблема збереження життя таким хворим є досить важким питанням. Найчастіше ще у дитячому віці їм накладають трахеостому для підключення апарату штучної вентиляції легень під час сну. Так як у ряді випадків це вимагає тривалого перебування хворого на синдром Ундіни в стаціонарі, значно підвищується ризик внутрішньолікарняних інфекцій та інших ускладнень. Тому по можливості спеціальне обладнання встановлюють у будинку хвору дитину, а батьків навчають поводження з нею.

Для поліпшення якості життя можуть здійснювати імплантацію стимуляторів діафрагмального нерва, які оцінюють частоту дихальних рухів і за необхідності, дратуючи нерв, попереджають розвиток бради- та апное (аналогічні кардіостимуляторам). На кінцевих етапах розробки знаходяться аналогічні прилади, які оцінюють рівень вуглекислого газу в крові та її загальну сатурацію та за необхідності впливають на центральні ланки регуляції дихання в головному мозку.

Прогноз та профілактика синдрому Ундіни

Вважається, що прогноз синдрому Ундіни або вродженої центральної гіпервентиляції скоріше несприятливий – для цього захворювання характерна відносно неонатальна висока смертність, надалі життя хворого залежить від апарату штучної вентиляції легень. Однак нині багато пацієнтів із цим захворюванням вже дожили до дорослого віку, що вказує на відсутність його прямого впливу на тривалість життя або розвиток супутніх порушень. Тому розробка більш досконалих стимуляторів дихальних рухів у майбутньому дозволить забезпечити особам, які страждають на синдром Ундіна, оптимальний рівень якості життя. Профілактика захворювання на сьогоднішній день не розроблена через генетичну природу та рідкість даного стану.