Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга – генетично гетерогенне спадкове захворювання, що характеризується комплексом аномалій та вад розвитку, зумовлених порушенням формування структур нервового гребеня в ембріональному періоді. Симптомами цього стану є зміщення латерального кута обох очей, широке перенісся («грецький профіль»), пігментні аномалії шкіри, волосся та райдужної оболонки, приглухуватість. Діагностика синдрому Ваарденбурга проводиться на підставі даних справжнього статусу пацієнта, аудіометричних та офтальмологічних досліджень, вивчення спадкового анамнезу та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цього стану не існує, терапевтичні заходи спрямовані на усунення та полегшення симптомів патології.

Синдром Ваарденбурга – спадкове захворювання групи нейрокристопатій – патологій, зумовлених порушенням ембріонального розвитку структур так званого нервового гребеня. Вперше симптомокомплекс, характерний для цього захворювання, був описаний голландським офтальмологом П. Ваарденбург в 1951 році. У наступні роки досягнення в галузі генетики дозволили визначити причини синдрому Ваарденбурга та варіабельність клінічного перебігу даної патології.

Механізм успадкування цього захворювання різний через генетичну гетерогенність – найчастіше має місце аутосомно-домінантний тип з неповною пенетрантністю, проте описані й аутосомно-рецесивні різновиди. Зустрічається синдрому Ваарденбурга всіх типів становить приблизно 1 випадок на 40 000 новонароджених, у південних регіонах Австралії частота дещо вища, що дозволяє зробити припущення про виникнення патології у цьому регіоні. Згідно з даними медичної статистики, цим захворюванням обумовлено від 2 до 5% всіх випадків спадкової приглухуватості та глухоти. Статевий розподіл синдрому Ваарденбурга не має особливостей, хлопчики та дівчатка уражаються з однаковою частотою.

На даний момент виділено чотири клінічні типи синдрому Ваарденбурга, деякі з них поділяються на підкласи залежно від гена, мутації якого призвели до розвитку захворювання. Загальною причиною всіх форм патології є порушення формування структур нервового гребеня в ембріональному періоді – це призводить до вад розвитку особи, пігментних аномалій, розладів слуху та іноді зору. Дизембріогенез при синдромі Ваарденбурга обумовлений дефектами генів, що в більшості випадків кодують білки-фактори транскрипції, тобто відповідають за експресію інших генів.

Синдром Ваарденбурга 1-го типу (WS1) є найбільш поширеним варіантом патології з аутосомно-домінантним типом спадкування, але різною експресивністю. Його причиною стають мутації у гені PAX3, розташованому на 2-й хромосомі. Продуктом його експресії є транскрипційний фактор, що, ймовірно, контролює процеси міграції клітин у нервовому гребені і впливає на експресію гена MITF. Крім синдрому Ваарденбурга 1-го типу, мутації в гені PAX3 призводять до 3-го типу аналогічного захворювання (WS3), також доведено його участь у розвитку рабдосаркоми.

Синдром Ваарденбурга 2-го типу (WS2) обумовлює близько 20-25% всіх випадків даної патології, має як мінімум чотири підкласи (a, b, c, d), проте найбільш вивченими є WS2a та WS2d. Перший зумовлений дефектами гена MITF, локалізованого на 3-й хромосомі, він кодує транскрипційний фактор, що активізує роботу гена тирозинази – ключового ферменту розвитку меланоцитів. Синдром Ваарденбурга WS2d викликаний мутаціями гена SNAI2, розташованого на 8 хромосомі, він також кодує один з факторів активізації транскрипції. Функції генів, що зумовлюють WS2b і WS2c, на сьогоднішній момент неясні, відомо тільки, що вони розташовані на 1-й та 8-й хромосомах відповідно.

Синдром Ваарденбурга 3-го типу (WS3, синдром Клейна-Ваарденбурга, названий на честь швейцарського лікаря Д. Клейна) є найважчим варіантом цього стану. Він викликається мутаціями гена PAX3 (який є причиною WS1), проте при цьому дефектні форми гена у хворих перебувають у гомозиготному стані або має місце нонсенс-мутація.

Синдром Ваарденбурга 4-го типу (WS4, синдром Ваарденбурга-Шаха) – є, на відміну інших типів захворювання, патологією з аутосомно-рецесивним механізмом успадкування. Має три різновиди (a, b, c), викликані мутаціями різних генів. WS4a обумовлений мутацією гена EDNRB, який локалізований на 13 хромосомі і кодує послідовність складного білка В-ендотеліну. Синдром Ваарденбурга WS4b за молекулярним патогенезом схожий з попереднім варіантом, оскільки викликається дефектами гена EDN3 – він розташований на 20-й хромосомі і кодує ліганд В-ендотеліну. На відміну від них, WS4c обумовлений мутацією гена SOX10 – представника великої групи регуляторних генів. Він розташовується на 22 хромосомі.

Клінічна картина синдрому Ваарденбурга багато в чому залежить від типу захворювання, причому є деякі загальні всім типів прояви. Так, при патології будь-якого типу у 99% випадків у хворих спостерігається латеральне зміщення зовнішнього кута ока (телеканта), у двох третинах випадків реєструється розширення перенісся. Приблизно у половини всіх осіб, які страждають на синдром Ваарденбурга, виникає біле пасмо волосся вище чола, гетерохромія райдужної оболонки, вроджена вогнищева лейкодермія, приглухуватість різного ступеня вираженості аж до глухоти. Захворювання характеризується високою варіабельністю проявів як між типами, а й між носіями однієї й тієї ж патологічного гена – не більше однієї сім’ї і навіть в однояйцевих близнюків можуть спостерігатися різні симптоми.

Синдром Ваарденбурга 1-го типу вважається класичним і характеризується наявністю телеканту, пігментних порушень шкіри, волосся та райдужної оболонки та іншими типовими для цього захворювання аномаліями обличчя. Особливістю WS2 будь-якого підкласу є наявність лише ізольованих аномалій пігментації та порушень слуху – від одного типу патології його диференціюють за відсутністю усунення латерального кута ока. Синдром Ваарденбурга 3-го типу клінічно протікає важче, порушення пігментації, приглухуватість та вади розвитку обличчя виражені досить сильно. Крім того, для цього варіанта захворювання також характерний розвиток гіпоплазії м’язової тканини, переважно на верхніх кінцівках.

Прояви синдрому Ваарденбурга 4-го типу (синдром Ваарденбурга-Шаха) включають симптоми хвороби Гіршпрунга – порушення вегетативної іннервації деяких відділів шлунково-кишкового тракту. Для цього варіанта захворювання, крім типових порушень пігментації, нейросенсорної приглухуватості та глухоти також характерні біль у животі, запори, метеоризм, вроджене розширення ободової кишки – мегаколон. Виразність цих проявів залежить від довжини ділянки товстої кишки, позбавленої підслизового нервового сплетення. Крім цього, деякі випадки синдрому Ваарденбурга 4-го типу супроводжуються порушеннями мієлінізації нервових волокон, переважно периферичних – дослідники іноді виділяють такі випадки в окремий різновид під назвою PCWH-синдром.

Визначення синдрому Ваарденбурга провадиться на підставі даних огляду хворого, вивчення його спадкового анамнезу, офтальмологічних та аудіометричних досліджень. Остаточне підтвердження діагнозу дає молекулярно-генетичний аналіз. Крім того, відносно деяких форм захворювання можуть використовуватися такі додаткові методи діагностики, як електроміографія (WS3), біопсія стінки товстої кишки (WS4). При огляді хворого на синдром Ваарденбурга, як правило, виявляється характерний зовнішній вигляд обличчя (зміщення латеральних куточків очей, широке перенісся), лейкодермія різної виразності, дуже часто видно білий пучок волосся над чолом. Райдужні оболонки очей можуть мати різні кольори (гетерохромія) або вставки іншого відтінку у формі сектора.

Аудіометричні дослідження при синдромі Ваарденбурга найчастіше виявляють зниження слуху до повної глухоти. Зазвичай приглухуватість при цьому захворюванні не має тенденції до прогресування. У поодиноких випадках синдром Ваарденбурга може супроводжуватися вродженими вадами серця, ущелиною твердого піднебіння та іншими тяжкими порушеннями, при 3-му типі захворювання визначається гіпоплазія м’язів верхніх кінцівок. При підозрі на наявність WS4 виробляють контрастну рентгенографію товстого кишечника, за наявності розширених ділянок здійснюють біопсію стінки кишки у сфері – у разі синдрому Ваарденбурга 4-го типу там виявляється відсутність нервових сплетень. Лікарем-генетиком може бути виконано молекулярно-генетичну діагностику практично будь-якої форми цього захворювання методом секвенування асоційованих з ним генів. Також може проводитися визначення носійства дефектної форми гена у разі обтяженого спадкового анамнезу та пренатальної діагностики синдрому Ваарденбурга.

Специфічної терапії цього захворювання нині немає, застосовується лише симптоматичне лікування, і навіть заходи, створені задля поліпшення якості життя хворого. Приглухуватість та глухоту при синдромі Ваарденбурга можна компенсувати імплантацією кохлеарного апарату, причому це необхідно робити якомога раніше для нормального розвитку мови у дитини. У разі розвитку тих чи інших офтальмологічних порушень може бути потрібна корекція у вигляді носіння окулярів або контактних лінз. Гіпоплазія м’язів, характерна для Ваарденбурга 3-го типу, може зменшуватися при регулярних заняттях лікувальною гімнастикою і використанні фізіотерапевтичних процедур. Поразка шлунково-кишкового тракту при WS4 усувається хірургічним шляхом – у вигляді видалення патологічно змінених ділянок кишечника.

Найчастіше прогноз синдрому Ваарденбурга сприятливий, оскільки пороки розвитку у своїй захворюванні найчастіше загрожують життя хворого і немає тенденції до прогресуванню. У поодиноких випадках наявність додаткових аномалій розвитку при цій патології (вади серця, кишечника, розщеплення піднебіння, гідроцефалія) може дещо погіршити прогноз. Найважливішим чинником зниження якості життя хворих на синдром Ваарденбурга є приглухуватість і глухота, які при пізній діагностиці можуть призвести до порушення розвитку мови. Нерідко через порушення пігментації очей та шкіри, в осіб з цією патологією виникають сонячні опіки та підвищена чутливість до світла, що усувається носінням сонцезахисних окулярів та використанням спеціальних кремів. Профілактика синдрому Ваарденбурга можлива лише в рамках медико-генетичного консультування батьків перед зачаттям дитини та пренатальної діагностики.