Синдром Вермера

Синдром Вермера – це симптомокомплекс множинних ендокринних неоплазій 1 типу, для якого характерна поява пухлин у двох та більше органах внутрішньої секреції. Захворювання виникає при мутації гена MEN1, що контролює вироблення протипухлинного білка меніну. Клінічні прояви різноманітні – вони визначаються поєднанням новоутворень конкретного пацієнта. Для діагностики синдрому проводять генетичний аналіз, дослідження гормонального профілю, УЗД, КТ, сцинтиграфію та інші методи візуалізації. Лікування включає медикаментозну терапію порушень гормонального тла, хірургічне видалення пухлин.

Синдром множинних ендокринних неоплазій 1-го типу (МЕН-1) – рідкісне захворювання, яке зустрічається із частотою 1 випадок на 30-100 тис. дорослого населення. У 50% пацієнтів-носіїв мутантного гена патологія проявляється до 20-річного віку. До 40 років генетично детерміновані порушення маніфестують у понад 95% людей. Синдром названо на честь американського лікаря П. Вермера, який вперше описав ознаки захворювання у 1958 р. Точну локалізація мутантного гена, пов’язаного з МЕН-1, визначено у 1997 р.

Синдром Вермера виникає при мутації в гені MEN1, який містить 10 ділянок, що кодують, і присутній у всіх тканинах організму. Він відповідає за синтез білка меніну – супресора пухлинного росту, який регулює клітинний цикл та процеси транскрипції. Менін входить у фізіологічну систему протипухлинного захисту організму. Існує 256 варіантів мутацій, серед яких переважають точкові заміни та делеції.

МЕН-1 успадковується за аутосомно-домінантним механізмом, тому чоловіки та жінки мають однаковий ризик розвитку захворювання. Для формування синдрому Вермера достатньо одного мутантного аллеля, отриманого від будь-якого з батьків. Якщо один з батьків хворий, а інший здоровий, ймовірність розвитку хвороби у дитини становить 50% при кожній вагітності.

Менін має значення у регуляції клітинного поділу, чим пояснюються множинні поразки при синдромі Вермера. Протеїн локалізується в ядрі клітини та бере участь у транскрипції, контролі клітинного апоптозу, підтримці нормальної довжини теломер у хромосомах. Менін вступає у реакції метилювання білків-гістонів, завдяки чому бере участь в епігенетичних процесах.

Клінічні ознаки синдрому Вермера визначаються ступенем нестачі меніну: при дефіциті цього протеїну виникають різні гіперплазії, за його повної відсутності – розвиваються злоякісні новоутворення. Оскільки при МЕН-1 знижується ефективність протипухлинного захисту, мутантні клітини отримують можливість безперешкодно ділитися та швидко проходять усі етапи онкологічного процесу.

В рамках синдрому Вермера існує понад 20 комбінацій ендокринних та метаболічних захворювань, що пояснює варіабельність клінічних проявів. Пухлини різних локалізацій з’являються одночасно або з інтервалом у кілька років. Від цього залежить інтенсивність порушень обміну речовин. Тільки у 30% пацієнтів з МЕН-1 на момент лікарського огляду визначають множинну поразку, тому постановка правильного діагнозу складна та потребує комплексного обстеження.

Найбільш поширений симптом хвороби Вермера – первинний гіперпаратиреоз, який виникає у 90-95% пацієнтів. Найчастіше ураження околощитовидних залоз протікає в нормокальціємічній або м’якій формі без клінічних ознак. Маніфестний гіперпаратиреоз проявляється болями у кістках, порушеннями ходи, патологічними переломами. Також виникає артеріальна гіпертензія, аритмії, виразки шлунка та 12-палої кишки.

На другому місці за частотою народження знаходяться пухлини підшлункової залози, що діагностуються у 80% пацієнтів з МЕН-1. Серед нейроендокринних новоутворень переважають інсуліноми та гастриноми, близько 2-5% випадків припадає на віпому, соматостатиному, глюкагоному. При інсуліномі виникають рецидивні епізоди гіпоглікемії та розвивається гіперінсулінізм, гастринома маніфестує синдромом Золлінгера-Еллісона, віпома – синдромом Вернера-Моррісона.

У 50-60% хворих із синдромом Вермера розвиваються аденоми гіпофіза, які з урахуванням типу та локалізації пухлини проявляються акромегалією, хворобою Іценка-Кушинга, гіперпролактинемією. При макроаденомах приєднуються неврологічні симптоми: постійний головний біль, порушення зору, нудота і блювання. У 24-36% випадків при МЕН-1 діагностуються пухлини надниркових залоз, щитовидної залози.

Негативні наслідки синдрому Вермера обумовлені трьома основними факторами: гіперсекрецією гормонів, мас-ефектом пухлин, трансформацією доброякісних новоутворень у злоякісні. Середня тривалість життя пацієнтів значно нижча, ніж у популяції – близько 55 років для жінок та 46 років для чоловіків. Провідними причинами смерті називають ентеропанкреатичні гастриноми, карциноїди бронхів та тимусу.

Гормонально обумовлені розлади визначаються типом пухлини. При ураженні паращитовидних залоз можливий нефролітіаз, життєзагрозливі аритмії, гіперкальціємічний криз. Порушення вуглеводного обміну загрожують гіпоглікемічною комою та енцефалопатією, що виникає внаслідок порушення енергетичного забезпечення головного мозку. Гастринома небезпечна шлунково-кишковими кровотечами, перфорацією стінки травного тракту.

Пацієнтам із синдромом Вермера потрібне комплексне обстеження у лікаря-ендокринолога. Постановку діагнозу проводять за міжнародними рекомендаціями з огляду на клінічні критерії (ураження мінімум 2-х органів-мішеней), сімейні фактори (наявність родича 1-ї лінії спорідненості з ознаками МЕН-1), генетичні фактори (підтверджена мутація MEN1). Для виявлення цих критеріїв проводяться такі методи діагностики:

• Ультразвукове дослідження. УЗД – базовий метод візуалізації, який використовують для огляду ендокринних органів: щитовидної та паращитовидної залози, підшлункової залози, надниркових залоз. Стандартний режим сонографії доповнюють доплерографією, щоб оцінити параметри кровотоку та визначити пухлинну тканину.
• Уточнюючі інструментальні методи. Для виявлення новоутворень та гіперплазії при синдромі Вермера застосовують КТ або МРТ головного мозку, сцинтиграфію щитовидної залози, КТ органів черевної порожнини, соматостатин-рецепторну сцинтиграфію. Для діагностики ускладнень МЕН-1 проводять ЕФГДС, ЕКГ, денситометрію.
• Генетичний аналіз. Молекулярно-генетична діагностика та виявлення мутації MEN1 – основний спосіб підтвердження синдрому Вермера. Враховуючи характер успадкування, при виявленні захворювання в одного члена сім’ї, скринінгу підлягають усі найближчі кровні родичі.
• Лабораторні дослідження. Проводиться розширений гормональний профіль із визначенням паратгормону, інсуліну, глюкагону, гастрину, гіпофізарних гормонів. Важливу роль відіграє аналіз електролітного складу крові, рівня глюкози та ліпідів. В рамках комплексного біохімічного скринінгу досліджують концентрацію хромограніну А – маркера нейроендокринних пухлин.

Диференційна діагностика

Діагностичний пошук включає спадковий синдром Гіппеля-Ландау, сімейну гіпокальціуричну гіпокальціємію, паранеопластичний синдром, гранулематозні захворювання. Потрібно враховувати можливість ізольованих нейроендокринних утворень, що зустрічаються набагато частіше за МЕН-1. За підтвердженням МЕН проводиться диференціювання її різних форм: синдром Вермера (МЕН-1), синдром Сіппла (МЕН-2А), синдром Горліна (МЕН-2В).

Консервативна терапія

У сучасній ендокринології практикують індивідуальний підхід до лікування, який визначається локалізацією та типом пухлин. Медикаментозна терапія спрямована на пригнічення надмірної гормональної секреції, нормалізацію метаболічних процесів в організмі, ліквідацію клінічної симптоматики. Фармакотерапію підбирають за відповідними клінічними протоколами з урахуванням виду новоутворення:

• при гіперпаратиреозі призначається дієта з обмеженням кальцію, прийом кальціміметиків, антирезорбтивна терапія
• при інсуліномі застосовуються препарати для придушення секреції інсуліну: – блокатори кальцієвих каналів, бета-блокатори, синтетичні аналоги соматостатину;
• при гастриномі використовують інгібітори протонної помпи, блокатори Н2-гістамінових рецепторів;
• при пролактином призначаються агоністи дофаміну.

Хірургічне лікування

При синдромі Вермера показано оперативне видалення поодиноких пухлин, щоб нормалізувати гормональний фон та знизити ризики малігнізації. По можливості проводять органозберігаючі операції – висічення частини органу з ділянками гіперплазії. Найчастіше хірургічне лікування потрібно при гіперпаратиреозі, новоутвореннях надниркових залоз та підшлункової залози. Радикальні операції проводяться за злоякісного характеру пухлини.

Віддалений результат синдрому Вермера залежить від кількості пухлин та їхнього гістологічного типу, термінів появи симптоматики, тяжкості гормональних порушень. Своєчасне видалення гормонально активних новоутворень збільшує тривалість та якість життя пацієнтів. МЕН-1 має спадковий характер, тому єдиний ефективний метод профілактики – генетичне консультування пар із групи ризику під час планування вагітності.