Синдром Вольфа-Хіршхорна

Синдром Вольфа-Хіршхорна — це рідкісна генетична аномалія, коли відбувається делеція частини короткого плеча 4-ї хромосоми, що супроводжується мутаціями генів WHSC1, WHSC2, LETM1. Захворювання проявляється множинними дефектами формування лицьового скелета, вродженими серцево-судинними аномаліями, затримкою психомоторного розвитку. Синдром діагностується з допомогою генетичних тестів (рутинний хромосомний аналіз, FISH-гібридизація), комплексного інструментального обстеження. Лікування симптоматичне: нутритивна підтримка, медикаментозна корекція ускладнень, допомога хірургів при тяжких вроджених вадах.

Синдром було вперше виділено як самостійне захворювання у 1961 році, а в 1965 році вчені У. Вольф та К. Хіршхорн описали характерний симптомокомплекс у новонароджених дітей, тому хвороба названа на їхню честь. Поширеність патології становить близько 1 випадку на 96000 населення, при цьому хлопчики хворіють у 2 рази частіше. Незважаючи на невисоку частоту народження, синдром Вольфа-Хіршхорна не втрачає своєї актуальності в сучасній педіатрії та терапії, що обумовлено необхідністю довічної комплексної реабілітації таких пацієнтів.

Синдром Вольфа-Хіршхорна викликаний хромосомною аномалією, при якому коротке плече 4 хромосоми втрачає свою частину на локусі 4р16. Розміри дефекту коливаються від невеликих (до 3,5 мегабаз), при яких відсутні грубі вади та спостерігається м’який фенотип, до термінальних, асоційованих із загибеллю дитини внутрішньоутробно або відразу після пологів. У більшості випадків мутація є новою, і лише у 13% ситуацій хромосомна делеція передається у спадок від батьків.

Синдром формується внаслідок мутації гена WHSC1 (Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 1), відомого також як NSD2 (Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2 або гістон-лізин-N-метилтрансферазу). Він відповідає за утворення білків групи гістонів, необхідні процесів реплікації ДНК. Крім того, високий рівень експресії гена MMSET порушує процеси репарації ДНК після канцерогенної дії.

Також при синдромі Вольфа-Хіршхорна зустрічається мутація WHSC2 (Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 2), який розташований у всіх тканинах організму. Судомний синдром, найімовірніше, обумовлений патологією гена LETM1 (Leucine zipper-EFhand containing transmembrane protein 1), який експресується в мітохондріях і має регуляторну активність. Він порушує деполяризацію клітинних мембран, впливаючи працювати іонних насосів.

Синдром проявляється відразу після народження. Діти зазвичай народжуються недоношеними із масою тіла близько 2 кг. Голова має невеликі розміри щодо тулуба (мікроцефалія), ніс відрізняється клювоподібною формою, вуха деформовані та низько розташовані. Часто зустрічається маленький рот із опущеними куточками губ, вертикальні шкірні складки біля очей, ущелини верхньої губи та піднебіння. Змінено форму стоп: виражені клишоногість, плосковальгусна стопа.

Для синдрому Вольфа-Хіршхорна характерні серцево-судинні вади: стеноз верхньої порожнистої вени, дефекти міжшлуночкової або міжпередсердної перегородки. Поразка нирок проявляється гіпоплазією, наявністю множинних кіст. Через церебральні патології у дітей найчастіше виникають судомні напади. У міру дорослішання пацієнта стає помітною розумова відсталість, затримка росту та моторного розвитку.

Делеція гена WHSC1 відіграє ключову роль порушень імунного захисту організму, тому в усіх дітей спостерігаються імунодефіцитні стану. Зважаючи на високу сприйнятливість до патогенів, пацієнти страждають від рецидивуючих тонзилітів, бронхітів, синуситів, частих пневмоній, інфекцій ШКТ. У дитинстві можливий розвиток аспіраційної пневмонії, яка асоційована з високою летальністю.

У 60-70% випадків синдром супроводжується порушеннями будови скелета у вигляді вираженого сколіозу, кіфозу, клишоногості, у деяких хворих утворюється розщеплена кисть. До 50% пацієнтів страждають на патології зорового апарату — екзотропію (одну з форм косоокості), колобому, надмірну сльозотечу. У 40% дітей визначається зниження слуху, що з порушеннями формування апарату внутрішнього вуха.

Близько 20% хворих гинуть від поліорганних ускладнень ще під час дитинства, причому половину померлих становлять діти неонатального віку. Внаслідок грубих вад розвитку, приєднання інфекцій, ураження ЦНС у пацієнтів різко скорочено тривалість життя, максимальний вік дорослої людини, що страждає на синдром Вольфа-Хіршхорна становить 25 років у Росії, до 30 років в інших європейських країнах.

Запідозрити синдром Вольфа-Хіршхорна можна відразу у новонародженої дитини, оскільки у більшості пацієнтів помітні специфічні аномалії будови обличчя, стигми дизембріогенезу. Під час огляду неонатологом оцінюється фізикальний стан серцево-судинної системи на підтвердження чи виключення вроджених вад. Щоб верифікувати цей спадковий синдром, призначаються:

• Молекулярно-генетичне тестування. За допомогою хромосомного рутинного аналізу вдається виявити до 58% випадків захворювання. Для підвищення точності діагностики на сучасному етапі використовується методика флюоресцентної гібридизації (FISH), результати якої мають 95% достовірність.
• Антенатальна діагностика Батькам, які мають хромосомну аномалію, доцільно робити аналіз під час вагітності шляхом амніоцентезу чи біопсії ворсин хоріону. Після інвазивного забору матеріалу рекомендовано генетичне дослідження. Якщо зачаття відбувається методом ЕКЗ, репродуктолог виконується передімплантаційна генетична діагностика (ПГД).
• Інструментальні методи. Враховуючи високу частоту серцевих вад у хворих на синдром Вольфа-Хіршхорна, обов’язково проводяться ехокардіографія та ЕКГ для визначення аномалій. При підозрі на ураження ЦНС показано нейросонографію, КТ або МРТ головного мозку. Для оцінки слуху виробляють тональну аудіометрію, акустичну імпедансометрію.

Специфічна терапія відсутня. Дії медичних працівників спрямовані на корекцію існуючих проблем, щоби підвищити якість життя хворого. Для допомоги пацієнтам залучають мультидисциплінарну команду фахівців, куди входять педіатр (сімейний лікар), генетик, профільні фахівці – дитячий кардіолог, пульмонолог, гастроентеролог. У схему лікування включаються такі методи:

• Нутритивна підтримка. Враховуючи часті проблеми з вигодовуванням, у дитячому віці використовують орогастральні або назогастральні зонди. У важких випадках вдаються до черезшкірної ендоскопічної гастростомії.
• Медикаментозна терапія. Прийом вальпроєвої кислоти потрібний для усунення судомних нападів. При інфекціях призначаються антибіотики, з метою підвищення реактивності організму показані імуномодулятори.
• Кардіохірургічна корекція. Допомога дитячого кардіохірурга потрібна при небезпечних для життя серцевих вадах, які порушують кровообіг. Оперативне лікування у таких випадках проводять у перші місяці життя дитини.

Велике значення приділяється реабілітаційним програмам. Для корекції затримки промови, підвищення соціалізації дитини рекомендовані заняття з дитячим логопедом. Скелетні аномалії із супутніми моторними порушеннями вимагають допомоги кваліфікованих фахівців з масажу, інструкторів ЛФК, реабілітологів. Хороші оздоровчі результати у реабілітації хворих із синдромом Вольфа-Хіршхорна показує плавання, санаторно-курортне лікування.

Зміни при хворобі Вольфа-Хіршхорна мають незворотний характер, пов’язані зі значним скороченням тривалості життя, тому прогноз несприятливий. Навіть якщо пацієнт доживає до дорослого віку, він страждає на розумову відсталість, має важкі соматичні захворювання. Профілактика синдрому включає медико-генетичне консультування сімей із груп ризику, передімплантаційну діагностику ембріонів при процедурі ЕКЗ.