Синдром Вольфраму

Синдром Вольфраму – це комплекс поліорганних порушень, зумовлений генетичними причинами, що включає цукровий та нецукровий діабет, нейросенсорну приглухуватість, атрофію зорових нервів. Іншими компонентами синдрому можуть бути дилатація сечових шляхів, атаксія, міоклонія, напади апное та ін. Діагноз встановлюється при секвенуванні гена WFS1. Додаткове обстеження включає біохімію крові (цукор, інсулін), МРТ гіпофізу, аудіометрію, УЗД, офтальмоскопію. Лікування симптоматичне: інсулінотерапія, антидіуретична, ноотропна терапія, слухопротезування. Можливе проведення слухоулучшающей операції (КІ).

Як самостійне захворювання синдром вивчений і описаний американським лікарем Д. Вольфрамом в 1938 р. (Deafness). Поширеність у європейській популяції дорівнює 1:500 тис., у США – 1:100 тис., а серед хворих на цукровий діабет – 1:730. Синдром Вольфраму має прогресуючий перебіг та пов’язаний із загибеллю пацієнтів у молодому віці.

Генетичні механізми синдрому Вольфраму визначені у 1998 р., коли було картовано ген WFS1, що кодує однойменний білок вольфрамін. Ген розташований на 4-ій хромосомі в локусі 16.1 (4p16.1), має 8 екзонів. До теперішнього часу досліджено понад 170 його мутацій, що призводять до DIDMOAD-синдрому. Найчастіше виявляються точкові міссенс-і нонсенс-мутації, делеції у 8-му екзоні. Зацікавленість інших генів у розвитку захворювання перебуває у стадії вивчення.

У більшості випадків синдром Вольфраму передається за аутосомно-рецесивним принципом (мутантні алелі мають бути отримані від обох батьків), проте деякі мутації можуть передаватися аутосомно-домінантно (для розвитку патології достатньо одного дефектного алелю, успадкованого від будь-якого з батьків). Згідно зі спостереженнями, ймовірність народження дітей із синдромом Вольфрама вища у сім’ях, де батьки перебувають у близькоспоріднених відносинах.

Вольфрамін є гідрофобним глікопротеїном, що є компонентом мембрани ендоплазматичної мережі. Він залучений до регуляції стресу ендоплазматичного ретикулуму (ЕР) та внутрішньоклітинного транспорту кальцію в панкреатичних та нервових клітинах. Мутації в гені WFS1 зумовлюють структурну неповноцінність вольфраміну та його нездатність підтримувати фізіологічні процеси на клітинному рівні.

Інсулін-продукуючі β-клітини підшлункової залози та нейрони нервової тканини мають підвищену чутливість до ЕР-стресу, тому їх дисфункція та апоптоз при синдромі Вольфраму розвиваються раніше за все. Ознаки інсулінзалежного неаутоімунного ЦД та атрофії ДТ відзначаються вже у перше десятиліття життя.

Залежно від клінічної картини, що розвивається, в генетиці розрізняють повну і неповну форму синдрому Вольфраму:

• повна форма (класична) включає чотири складові (ЦД+НД+нейросенсорна приглухуватість+атрофія ДТ), становить трохи менше половини всіх клінічних спостережень;
• неповна форма може включати будь-які 2 компоненти синдрому, з яких обов’язковим є цукровий діабет, або 3 компоненти (обов’язково ЦД та атрофія ДТ). На обидва варіанти сумарно припадає трохи більше 50%.

Симптоматика залежить від форми синдрому Вольфраму (повної, неповної) та її варіанта. Також різняться терміни виникнення різних порушень. Насамперед (зазвичай у віці 4-6 років) маніфестує цукровий діабет. Його перебіг характеризується поліурією, спрагою, нестабільною глікемією, слабкістю, у дебюті часто відзначається кетоацидоз. Протягом року після діагностики ЦД, також у першій декаді життя, розвивається атрофія диска зорового нерва. При цьому швидко та прогресуюче знижується гострота зору (аж до світловідчуття), часто виявляється короткозорість, амбліопія, катаракта.

На другому десятилітті життя розвивається нецукровий діабет та двостороння сенсоневральна приглухуватість. Незважаючи на задовільну компенсацію ЦД, хворі відзначають посилення спраги, збільшення обсягу добової сечі 2 л, почастішання сечовипускання до 20 і більше разів на добу. На ранніх етапах зниження слуху виявляється лише за допомогою аудіометрії, проте через 5 і більше років воно стає клінічно значущим, а через 15 років може досягати ступеня глухоти.

До пізніх проявів синдрому Вольфраму, що виникають протягом третього десятиліття, відносять ураження сечовивідних шляхів (МВП), ЦНС, психічні розлади. Дисфункція МВП найчастіше проявляє себе атонією сечового міхура, пієлоектазією, уретерогідронефрозом, хронічним пієлонефритом.

У поодиноких випадках можлива поява міоклонічних судом, атаксії, нападів апное. Частина хворих із синдромом DIDMOAD мають ЗПР, олігофренію, страждають на депресивні розлади. З інших супутніх станів трапляється первинний гіпогонадизм, остеопороз, анемія, затримка росту, гіперкератоз.

Ранній дебют і прогресуючий перебіг синдрому Вольфраму призводять до появи ускладнень вже в юному віці через 10-15 років після маніфестації патології. При порушенні самоконтролю рівня глікемії може розвинутись кетоацидотична кома. Тривала незадовільна компенсація ЦД супроводжується виникненням діабетичної полінейропатії, мікроангіопатії, нефропатії.

Критичне зниження слуху та зору аж до сліпоглухоти робить пацієнтів глибокими інвалідами, які потребують стороннього догляду. З огляду на поразки МВП розвивається хронічна ниркова недостатність. Тривалість життя у хворих на синдром Вольфраму знижена.

Вперше з хворими, які страждають на синдром Вольфрама, стикаються дитячі лікарі-ендокринологи. Подальше обстеження та ведення пацієнтів здійснюється групою фахівців: офтальмологом, отоларингологом, неврологом, генетиком. Критеріями для встановлення клінічного діагнозу DIDMOAD-синдрому є наявність неаутоімунного ІНЗСД та атрофії ДЗН, що розвинулися до 16 років. Для підтвердження діагностичної гіпотези використовуються:

1. лабораторні методи. Необхідний лабораторний мінімум включає дослідження вуглеводного обміну (глюкоза, HbA1c), гормональні дослідження (інсулін, С-пептид, АДГ), визначення маркерів аутоімунного ЦД (АТ до інсуліну, АТ до GAD, АТ до β-клітин підшлункової залози). Для оцінки функції нирок необхідний вимір діурезу, проведення ОАМ, проби Зимницького, тесту на мікроальбумінурію, визначення крові креатиніну, сечовини.
2. Неврологічний комплекс На МРТ-картині головного мозку можуть мати місце такі знахідки: структурні та функціональні порушення гіпофіза, атрофія відділів мосту та мозочка, помірна гідроцефалія. Електронейроміографія виявляє ознаки полінейропатії кінцівок.
3. Офтальмологічна діагностика Виявляються рефракційні порушення (міопія), падіння гостроти зору. При офтальмоскопії виявляється збліднення ДЗН, наявність мієлінових волокон, звуження артерій сітківки.
4. Сурдологічне обстеження. У ранньому періоді синдрому Вольфраму аудіометрія виявляє зниження слуху лише у високочастотному діапазоні. Однак у міру прогресування захворювання приглухуватість може досягати 3-4 ступеня.
5. Сонографія. Для виявлення супутніх порушень з боку внутрішніх органів проводиться УЗД сечовидільної системи (сечового міхура, нирок), підшлункової залози, геніталій, щитовидної залози. За показаннями виконується ЕхоКГ.
6. Генодіагностика. Пряме секвенування гена WFS1, як правило, виявляє гетерозиготні мутації в 8 або інших кодуючих екзонах. Для сімей, які планують наступні вагітності, потрібна консультація генетика.

На даний момент радикальних методів лікування немає. Генотерапія DIDMOAD-синдрому знаходиться на етапі доклінічних випробувань. Тому хворим пропонується симптоматична терапія, покликана підтримати найбільш постраждалі органи та функції. З метою досягнення компенсації вуглеводного обміну призначається інсулінотерапія. Хворим із нецукровим діабетом показана антидіуретична терапія десмопресином.

При інфекціях МВП проводиться антибіотикотерапія. У разі утруднення самостійного сечовипускання проводиться періодична катетеризація сечового міхура, встановлюється цистостома. Пацієнтам із психоневрологічними порушеннями призначаються ноотропи, антидепресанти. Корекція приглухуватості проводиться за допомогою підбору слухового апарату, можливе проведення кохлеарної імплантації.

Прогноз щодо перебігу захворювання несприятливий. Всі порушення, що виникли, неухильно прогресують, призводячи до розвитку ускладнень, втрати можливості самообслуговування. Хворі на синдром Вольфраму, як правило, рідко живуть довше 30-40 років. Основні причини смерті: аспіраційна пневмонія, дихальна недостатність, хронічна ниркова недостатність, суїцид.

Профілактика передбачає уникнення близьких родинних шлюбів, генетичне консультування пар, які мають рідних або дітей з DIDMOAD-синдромом. Для поліпшення якості та продовження життя істотне значення має рання діагностика та правильне ведення захворювання.