Синдром Жубер

Синдром Жубер – Рідкісне генетично гетерогенне спадкове захворювання, що характеризується порушенням формування мозочка і структур мозкового стовбура з розвитком відповідної неврологічної симптоматики. Симптоми даної патології виявляють значну варіабельність за своєю виразністю, найчастіше спостерігаються розлади дихання, окорухові порушення та м’язова слабкість, можливі порушення слуху та відставання в інтелектуальному розвитку. Діагностика синдрому Жубер провадиться на підставі неврологічного огляду хворого, магнітно-резонансної томографії головного мозку, молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування на сьогоднішній момент не існує, застосовують підтримуючі та симптоматичні заходи.

Синдром Жубер (Жуберт) – досить рідкісна генетична патологія, що характеризується порушенням ембріонального розвитку важливих структур мозку, що призводить до різних неврологічним проблемам. Вперше це захворювання було описане канадським педіатром Марі Жуберт у 1969 році. Вона виявила у чотирьох дітей, чиї батьки перебували між собою у кревній спорідненості, порушення дихання, слуху, м’язову слабкість та ознаки розумової відсталості. З 1977 подібні порушення виділили в окрему нозологічну одиницю під назвою «синдром Жубер». Надалі лікарі-генетики змогли визначити значну генетичну гетерогенність захворювання – сьогодні відомо не менше 20 генів, мутації яких змогли пов’язати з цією патологією. При цьому майже у половині випадків синдрому Жубер його молекулярно-генетичні механізми залишаються невідомими. За останніми даними, народження цього захворювання становить приблизно 1 випадок на 1 млн. новонароджених, механізм передачі аутосомно-рецесивний, хлопчики і дівчатка уражаються з однаковою частотою. Будь-яких національних, расових чи регіональних особливостей у розподілі синдрому Жубер не виявлено.

Принаймні вивчення синдрому Жубер виявляється дедалі більше генів, мутації яких можуть призводити до розвитку цього захворювання. На сьогоднішній день таких генів виявлено майже два десятки, при цьому приблизно у половині клінічних випадків синдрому Жубер визначити генетичні порушення не вдається, що говорить про роль інших, ще не вивчених дефектів. Мутації генів, що призводять до цього захворювання, виникають на різних хромосомах, але завжди успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом. Також всі ці гени об’єднує участь в ембріональному розвитку структур головного мозку, саме ця обставина спричиняє характерну симптоматику синдрому Жубер.

Встановлено, що мутації одних генів призводять до розвитку захворювання дещо частіше за інші. Одним з них є ген AHI1, який розташовується на 6 хромосомі. Згідно з даними медичної статистики, дефекти цього гена спричиняють 10-12% всіх випадків синдрому Жубер. Ген AHI1 кодує специфічний білок, що бере активну участь у формуванні деяких елементів стовбура мозку та сітківки ока. Іншою поширеною причиною синдрому Жубер вважається дефект гена CEP290, локалізованого на 12 хромосомі. Він кодує послідовність білка, що бере участь у формуванні клітинних центросом та вій у різних органах організму (головний мозок, сітківка ока, серце, легені, нирки). Мутації гена CEP290 виявляються приблизно у 10% хворих на синдром Жубер.

Приблизно з такою самою частотою (9-10% від усіх випадків захворювання) у хворих виявляються мутації гена CC2D2A, розташованого на 4-й хромосомі. Крім синдрому Жубер, дефекти даного гена можуть призводити до синдрому Меккеля. Кодований CC2D2A білок бере участь у розвитку вій і елементів цитоскелета клітин, крім того, він має здатність приєднувати іони кальцію. Ще однією поширеною формою генетичних порушень при синдромі Жубер є дефекти гена TMEM67, локалізованого на 8 хромосомі. Як і вищезгадані гени, TMEM67 експресує білок, що регулює формування центросом і вій у багатьох клітинах організму людини.

Крім того, до синдрому Жубер можуть призводити мутації таких генів, як TCTN1 і TCTN2 (12-а хромосома), TMEM138 і TMEM216 (11-а хромосома), TMEM237, TTC21B і NPHP1 (2-я хромосома), ARL1 хромосома) і низку інших. Вони зустрічаються з частотою кілька відсотків від усіх випадків захворювання, багатьом відносна поширеність невідома. Ті гени, функції яких вдалося встановити, також контролюють розвиток вій, центріолей або цитоскелета, що дозволяє вважати синдром Жубер проявом порушень формування саме цих структур. Мутації всіх вищезгаданих генів успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом, проте в останні роки з’явилися вказівки на можливість зчепленої зі статтю передачі. Припускають, що таку форму синдрому Жубер обумовлена ​​мутацією гена OFD1, локалізованого на Х-хромосомі.

Фенотипові прояви синдрому Жубер загалом подібні за різних генетичних різновидах захворювання. Разом з тим є незначні відмінності. Виразність симптоматики може значно різнитися навіть у межах сім’ї. Нині достовірно невідомі причини, чому тяжкість перебігу синдрому Жубер відрізняється в різних хворих. У переважній більшості випадків запідозрити наявність захворювання можна у перші дні життя дитини – виявляється м’язова гіпотонія, аномальні рухи очей, часто визначається колобома (дефект оболонок ока). Характерною ознакою синдрому Жубер є порушення дихання – нестабільність ритму (тахіпное, брадипное), можлива зупинка дихання під час сну (нічне апное).

У міру зростання дитини відзначається незначний прогрес захворювання – м’язова гіпотонія перетікає в мозочкову атаксію, спостерігається відставання в моторному та інтелектуальному розвитку. У цьому спектр порушень інтелекту при синдромі Жубер коливається у межах – від норми до глибокої розумової відсталості. Можливі порушення слуху (аж до нейросенсорної глухоти) та зору (зумовлені як окоруховими аномаліями, так і дистрофією сітківки). Приблизно у половини хворих на синдром Жубер розвиваються різні аномалії внутрішніх органів – фіброз печінки, полікістоз нирок, уроджені вади серця. Рідше виникає енцефалоцеле (через великий потиличний отвір або дефекти склепіння черепа), гідроцефалія, гамартоми ротової порожнини.

Через значний діапазон вираженості проявів синдрому Жубер ризики летального результату та різних ускладнень досить невизначені. У найважчих випадках можлива смерть хворих у дитячому віці через дихальні та неврологічні порушення. При менш тяжкому перебігу синдрому Жубер пацієнти можуть доживати до дорослого і навіть похилого віку, при цьому вони зазвичай позбавлені можливості ходити через мозочкову атаксію. Основні ризики у таких випадках створюють ураження та аномалії розвитку внутрішніх органів – серця, нирок, печінки.

Для визначення синдрому Жубер застосовують такі діагностичні методики: неврологічний огляд хворих, магнітно-резонансну томографію головного мозку, додаткові дослідження очей, слуху та роботи внутрішніх органів. Молекулярно-генетична діагностика у більшості сучасних лабораторій можлива щодо чотирьох найпоширеніших типів захворювання – обумовлених мутаціями генів AHI1, CEP290, CC2D2A та TMEM67. При огляді хворих на синдром Жубер визначається м’язова слабкість, ознаки мозочкової атаксії та порушень координації, основні сухожильні рефлекси різко знижені. Практично завжди виявляється відставання у моторному розвитку, часом – різна ступінь розумової відсталості.

Найбільш типовим діагностичним ознакою синдрому Жубер є так званого «симптому молярного зуба» – характерні зміни на МРТ мозку, зовні схожі на розріз зуба. Цей вияв говорить про наявність порушень формування стовбурових елементів мозку. Також на магнітно-резонансній томографії часто визначається недорозвинення черв’яка мозочка, гіпоплазія мозолистого тіла, гідроцефалія, розширення шлуночків, енцефалоцеле та інші аномалії розвитку головного мозку. У дорослих хворих на синдром Жубер нерідко виявляються ознаки ураження внутрішніх органів – полікістоз нирок, фіброз печінки, порушення серцевого ритму. При огляді у офтальмолога часто виявляються мимовільні аномальні рухи очей (ністагм), колобома, дистрофія та дегенерація сітківки.

За допомогою методів сучасної генетики можлива молекулярно-генетична діагностика синдрому Жубер, що викликається мутаціями генів AHI1, CEP290, CC2D2A та TMEM67. Загалом дефекти цих генів зумовлюють близько 40% всіх випадків захворювання. Тому негативний результат генетичних аналізів не є приводом для гарантованого виключення синдрому Жубер. Допоміжну роль визначенні патології грає вивчення спадкового анамнезу хворого з метою підтвердження аутосомно-рецесивної передачі. За допомогою прямого автоматичного секвенування можна виявляти носійство патологічної форми гена у родичів хворого або за обтяженої за цим станом спадковості.

Специфічного лікування синдрому Жубер не існує, медична допомога при цьому захворюванні зводиться до паліативних та симптоматичних заходів. Для ослаблення неврологічних симптомів застосовують ноотропні засоби – їх регулярний прийом, розпочатий із раннього віку, може значно покращити прогноз щодо інтелектуального розвитку хворого. Також при синдромі Жубер використовують різні методи фізіотерапії, спеціальні вправи для покращення координації рухів та зменшення проявів атаксії. У ранньому віці часто необхідний контроль дихання хворого, щоб уникнути потенційно небезпечного апное.

Прогноз та профілактика синдрому Жубер

Прогноз синдрому Жубер часто невизначений, оскільки залежить від вираженості симптомів і тяжкості клінічного перебігу захворювання. У найважчих випадках можливий летальний кінець ще в ранньому дитинстві через порушення дихання та неврологічних патологій. У більшості випадків хворі доживають до дорослого і навіть похилого віку, хоча сукупність атаксії, патологій внутрішніх органів, порушень зору та слуху часто призводить до глибокої інвалідизації. Розумовий розвиток може бути збережено, але трапляються й різні ступені розумової відсталості. Профілактика синдрому Жубер можлива лише як пренатальна діагностика захворювання та визначення носійства патологічної форми гена у осіб з обтяженою спадковістю.