Тафтінг-ентеропатія

Тафтінг-ентеропатія – це рідкісна спадкова ентеропатія, яка проявляється важко купується діарейним синдромом. Захворювання розвивається внаслідок різних варіантів мутацій у гені клітинної адгезії EpCAM та гені SPINT2, які мають аутосомно-рецесивний механізм передачі. Хвороба прояву в неонатальному періоді завзятою діареєю, синдромом мальабсорбції, дегідратацією та метаболічним ацидозом. Діагностика включає гістологічний аналіз кишкових біоптатів, дослідження електроліти, генетичне тестування. Лікування полягає в парентеральному харчуванні та корекції ускладнень.

Інтестинальна епітеліальна дисплазія (ІЕД), або тафтинг-ентеропатія, вважається вкрай рідкісним захворюванням і трапляється у країнах Європи з частотою 1 випадок на 50-100 тис. живонароджених немовлят. Хлопчики та дівчатка хворіють однаково часто. Вперше патологія описана у 1994 році у науковій роботі ізраїльського професора, дитячого гастроентеролога Р. Райфена та його колег. Незважаючи на низьку поширеність, хвороба не втрачає актуальності в практичній педіатрії та гастроентерології через тяжку та швидко прогресуючу симптоматику, відсутність ефективних протоколів лікування на поточному етапі розвитку медицини.

У 75% випадків тафтинг-ентеропатія виникає при мутаціях гена EpCAM, який відповідає за вироблення білка клітинної адгезії. Цей протеїн міститься в епітелії та забезпечує міжклітинні контакти, необхідні для правильної структури покривної тканини. Також до його складу входить внутрішньоклітинний домен EpICD, який відповідає за передачу сигналів усередину ядра. EpICD утворює комплекс з іншими регуляторними протеїнами, що впливають на проліферацію та диференціювання клітин.

Мутації EpCAM, як причина ІЕД, вперше виявлені у 2008 році, але лише через 10 років було накопичено достатньо інформації для підтвердження генетичної неоднорідності захворювання. Відомо 42 типи генних аномалій: зрушення рамки зчитування, делеції, міссенс-мутації, що викликають симптоми різної тяжкості. Порушення структури EpCAM передаються за аутосомно-рецесивним типом, тому для розвитку хвороби у дитини обидва батьки мають бути носіями.

У 21-25% хворих відсутні мутації EpCAM, що притаманно синдромальної форми захворювання, яка зумовлена ​​патологіями гена SPINT2. Він є інгібітором серинової пептидази, що бере участь у регенерації епітелію і роботі сигнальних шляхів. При епітеліальній дисплазії спостерігається зниження рівня та аномальний сплайсинг мРНК SPINT2. У невеликої кількості пацієнтів відсутні аномалії SPINT2 та EpCAM, що вказує на наявність інших причин хвороби.

При кишковій епітеліальній дисплазії порушується міжклітинна взаємодія та страждає структура ентероцитів слизової оболонки кишечника. Патогномонічна гістологічна ознака хвороби – формування пучків із дезорганізованих ентероцитів з атрофованими ворсинками. Оскільки англійською мовою пучок позначається словом «tuft», захворювання отримало таку назву. Найчастіше структурна аномалія клітин супроводжується ураженням базальної мембрани.

Друга типова характеристика тафтинг-ентеропатії – порушення будови та кількості десмосом, які є білковими структурами, що забезпечують міцну міжклітинну сполуку. Десмосоми збільшуються в 2-3 рази від норми, їхня кількість в апікальній частині клітин зростає до 4-8 штук. Також при ІЕД спостерігається краплеподібна форма ентероцитів, розгалуження криптів, запальні клітини у власній м’язовій платівці слизової оболонки.

Всі клітинні та ультраструктурні зміни результують порушенням бар’єрної та всмоктувальної функції кишечника. Внаслідок зміни активності іонних транспортерів розвивається секреторна діарея, в основі якої лежить надлишкове надходження води та електролітів у просвіт шлунково-кишкового тракту. Супутні порушення ферментних комплексів, які розщеплюють вуглеводи, призводить до накопичення дисахаридів у тонкій кишці та посилення діарейного синдрому.

Наявність уродженої форми ентеропатії можна запідозрити ще антенатальном періоді. При плановій УЗ-діагностиці вагітності визначається багатоводдя, у черевній порожнині плода візуалізуються розширені кишкові петлі. Більшість новонароджених з ІЕД мають нормальний фенотип, проте описані випадки поєднання патології з атрезією анусу, скелетною дисплазією, порушеннями розвитку лицьового відділу черепа.

Клінічні прояви вродженої кишкової дисплазії розвиваються у перші тижні життя дитини. У типових випадках погіршення стану новонародженого спостерігається протягом 1-2 діб після пологів і наростає з кожним ентеральним годуванням. Головний симптом ентеропатії – наполегливий діарейний синдром. Частота дефекацій у немовляти становить 6-10 разів на добу, випорожнення рідкі з великою кількістю зеленого слизу.

При тафтинг-ентеропатії діарея посилюється за будь-якого варіанта ентерального харчування, у тому числі при спробі зондового годування, використання гіпоалергенних та інших лікувальних сумішей. З випорожненнями втрачається велика кількість води та електролітів, тому у дитини наростають прояви ексикозу та метаболічного ацидозу. Порушення харчування зумовлюють втрату ваги понад 10% від вихідних значень при народженні, сухість шкіри, зниження товщини підшкірної клітковини.

Новонародженому з діарейним синдромом потрібна консультація дитячого гастроентеролога, при супутніх вадах розвитку шлунково-кишкового тракту до обстеження залучають дитячого хірурга. З урахуванням передбачуваного спадкового характеру ентеропатії важливу роль відіграє ретельний збір сімейного анамнезу, уточнення особливостей перебігу вагітності та пологів. Для діагностики тафтинг-ентеропатії призначаються дослідження:

• Інструментальна візуалізація ШКТ. Для огляду травного каналу застосовуються ендоскопічні методи (фіброгастроскопія, колоноскопія), оглядова та контрастна рентгенографія. Для скринінгового дослідження всіх органів живота проводиться УЗД черевної порожнини.
• Біопсія кишківника. «Золотий стандарт» у постановці діагнозу тафтинг-ентеропатії – виявлення патологічних десмосом та пучкових ентероцитів у стінці кишки. Ще однією характерною ознакою патології називають укорочення та зменшення числа мікроворсинок.
• Аналізи на електроліти. У хворих з тафтинг-ентеропатією спостерігається підвищення рівня натрію та калію в калових масах, зниження концентрації натрію у сироватці крові та в сечі. Додатково проводиться аналіз КОС крові, який показує метаболічний ацидоз та виражений дефіцит основ.
• Генетичне тестування. За наявності технічних можливостей у лабораторії проводиться аналіз на мутації EpCAM та SPINT2. Встановлення типу аномалії дозволяє підтвердити діагноз та більш точно прогнозувати перебіг захворювання.

Диференційна діагностика

Тафтинг-ентеропатію диференціюють з найпоширенішими хворобами новонароджених: некротичним ентероколітом, інфекційними ентероколітами, вадами ШКТ. При мікроскопії кишкових біоптатів необхідно виключити хворобу мікровіллезних включень, ентероендокринну аплазію. Диференціальна діагностика також проводиться з вродженою натрієвою діареєю, аутоімунною ентеропатією, селективним дефіцитом IgA.

Консервативна терапія

Етіопатогенетичне лікування захворювання наразі не розроблено. Зусилля лікарів спрямовані на підтримку адекватного нутритивного статусу, зменшення втрат рідини та корисних речовин із калом. Враховуючи непереносимість ентерального харчування, дитину відразу переводять на внутрішньовенні інфузії. У складі парентерального харчування присутні гідролізовані білки, полі- та олігосахариди, середньоланцюгові жири, вітаміни та мікроелементи.

Лікування проводиться на тлі постійного контролю показників кислотно-основної рівноваги, введення електролітних та буферних розчинів для підтримки гомеостазу. Тривале використання венозної порт-системи загрожує бактеріальними ускладненнями, які потребують протимікробної терапії. Якщо не вдається досягти клінічного покращення, розглядають можливість проведення трансплантації кишківника.

Експериментальне лікування

У сучасній гастроентерології обговорюється використання тедуглутиду – аналога глюкагоноподібного пептиду-2, який вже показав хороші результати у хворих із синдромом короткої кишки. Препарат зменшує прояви синдрому мальабсорбції та залежність від парентерального харчування, тому передбачається його симптоматичний ефект при тафтинг-ентеропатії. Проте практичні дослідження у цьому напрямі ще проводилися.

Пацієнти з тафтинг-ентеропатією мають несприятливий прогноз, оскільки поки що відсутні методи радикального лікування захворювання або успішної корекції симптомів протягом усього життя. Причиною смерті хворих є ексікоз, тяжкий метаболічний ацидоз, септичні ускладнення. Профілактика ІЕД передбачає генетичне консультування сімейних пар із обтяженою спадковістю перед плануванням вагітності.