Тяжкий комбінований імунодефіцит

Тяжкий комбінований імунодефіцит – це первинний імунодефіцитний стан, при якому одночасно порушується функція клітинної та гуморальної ланки імунітету. Захворювання виникає в результаті генних мутацій, що передаються аутосомно-рецесивно або за X-зчепленим механізмом. ТКІД проявляється у дитинстві множинними рецидивними інфекціями, відставанням у фізичному розвитку. Діагностика хвороби заснована на даних імунограми та генетичного тестування. Для лікування проводять пересадку кісткового мозку, антибіотикотерапію, замісну терапію ферментами та імуноглобулінами.

Захворювання вперше описано у 1950 році у Швейцарії у немовлят з лімфоцитопенією, які померли у перші 12 місяців життя від інфекційних ускладнень. Пізніше встановлені різні види хвороби, що відрізняються за механізмом розвитку та типом уражених клітин. У сучасній імунології відомо 15 клінічних варіантів, об’єднаних під терміном “важкий комбінований імунодефіцит” (ТКІД, SCID). Поширеність ТКІД варіює від 1 випадку на 10 тис. до 1 випадку на 5 млн населення залежно від його форми.

Усі види тяжкого комбінованого імунодефіциту мають спадковий характер. Захворювання передається за Х-зчепленим або аутосомно-рецесивним механізмом. Для розвитку ТКІД у дитини необхідно, щоб обидва батьки були носіями мутантного гена. У такому разі ймовірність хвороби становить 25%, носій одного патологічного алелю спостерігається у 50% дітей. Основні генетичні аномалії, що викликають імунодефіцит:

• Дефіцит ланцюга рецептора інтерлейкіну. Мутація гена CD132 викликає дефект загальної ланцюга для інтерлейкінів (ІЛ) 2, 3, 7, 9 та 15, внаслідок чого блокуються рецептори. Клітини-мішені не можуть реагувати на дію відповідних ІЛ, тому імунна відповідь порушується. Ці зміни викликають Х-зчеплений ТКІД – найчастішу форму хвороби, яка становить 46-50% від усіх випадків.
• Дефіцит аденозиндезаміназ. Метаболічні порушення обумовлені мутацією гена у локусі 20q13.2-q13.11. Вони викликають накопичення токсичних речовин, які провокують апоптоз T-лімфоцитів та B-лімфоцитів. Стан супроводжується множинним ураженням кісткової тканини.
• Дефекти сигнальних молекул. Патологія розвивається за дефіциту zeta-асоційованого протеїну 70 (ZAP-70), молекули Jak3. Нестача цих речовин порушує передачу внутрішньоклітинних сигналів, через що пригнічується розвиток та дозрівання лімфоцитів, не можуть реалізовуватись фізіологічні імунні реакції.
• Мутації RAG–1 та RAG-2. Такий варіант важкого комбінованого імунодефіциту обумовлений патологією на етапі формування рецепторів T- та B-лімфоцитів. Генні аномалії порушують процес диференціювання клітин-попередників унаслідок неможливості рекомбінації. Цей механізм спостерігається за синдрому Оменна.
• Мутація протеїну CD45. Захворювання обумовлено ураженням поверхневого лейкоцитарного протеїну – трансмембранної тирозинфосфатази. У нормі він регулює активність тирозинкінази, забезпечує проведення сигналів від рецепторів лімфоцитів. При патології CD45 порушується функція всіх T-лімфоцитів.
• Дефіцити HLA. ТКІД виникає в результаті мутації в людському лейкоцитарному антигені, який входить до складу головного комплексу гістосумісності. При порушеннях HLA-1 спостерігається нестача CD8-лімфоцитів і деяких транспортних білків. Мутації HLA-2 викликають нестачу CD4-клітин та синдром «голих» лімфоцитів.

Існує два типи адаптивної імунної відповіді: клітинна та гуморальна. Клітинний імунітет реалізується через систему Т-лімфоцитів та діє на внутрішньоклітинні патогени. Гуморальна ланка імунного захисту забезпечується В-лімфоцитами, які перетворюються на активні плазматичні клітини та синтезують різні види імуноглобулінів. У нормі ці ланки імунітету працюють спільно, що дозволяє організму протидіяти різним типам патогенів.

При тяжкому комбінованому імунодефіциті порушення виникають одночасно в обох компонентах імунної системи, проте провідна роль належить дефекту Т-лімфоцитарної ланки. Патології обумовлені генетичними мутаціями та змінами на етапі кровотворення в кістковому мозку. Пошкоджені або неповноцінні клітини не можуть виконувати свої функції та взаємодіяти одна з одною.

Тяжкий комбінований імунодефіцит поділяється на клінічні варіанти з урахуванням числа імунних клітин. При всіх типах ТКІД спостерігається зниження Т-лімфоцитів, а рівень В-лімфоцитів може бути нормальним (+) або зниженим (-). Кількість натуральних кілерів (NK-клітин) також буває нормальною (NK+) або аномально низькою (NK-). За цими параметрами створюється імунна формула хвороби, наприклад, Т-В-NK+.

Більшість випадків важкого комбінованого імунодефіциту проявляється у перші місяці життя немовляти. Через тяжкі порушення імунітету виникають різні інфекційні захворювання, викликані бактеріями, вірусами, грибками та найпростішими. Загальні риси інфекцій при комбінованому імунодефіциті: схильність до хронізації та рецидивуванню, мультисистемний характер ураження, відсутність лімфаденопатії – природна реакція лімфоїдної тканини на проникнення патогену.

При ТКІД виникає шлунково-кишковий синдром, який представлений хронічною діареєю, ознаками мальабсорбції. Поразка органів дихання проявляється рецидивуючими бронхітами та пневмоніями. Найчастіше виникає гнійний середній отит. Поразка покривних тканин характеризується гнойничковой висипом, кандидозом шкіри слизових оболонок, псевдоаллергическими реакціями на кшталт «трансплантат проти господаря» (при синдромі Оменна).

Комбіновані імунодефіцити нерідко проявляються інфекціями сечовидільної системи: пієлонефритом, циститом, уретритом. Характерно важке ураження опорно-рухового апарату як остеомієліту, гнійного артриту. У немовлят з дефіцитом аденозиндезаміназ до того ж спостерігаються скелетні аномалії, викликані остеохондродісплазією. При генералізації будь-якого інфекційного процесу розвивається септицемія та септикопіємія.

Діти з комбінованим імунодефіцитом погано набирають вагу через діарею та важку мальабсорбцію, відстають у психомоторному розвитку, мають знижені рефлекси. На тлі ТКІД зростає ризик онкопатології системи крові (лімфоми, лейкози), псевдоаутоімунних уражень (артрити, цитопенії, гепатити). Після вакцинації БЦЖ існує ризик розвитку генералізованої мікобактеріальної інфекції, після оральної поліовакцини можливі парези та паралічі.

Синдром важкого комбінованого імунодефіциту можна запідозрити за рецидивними інфекціями, які складно піддаються терапії. Обтяжений акушерський анамнез матері, смерть попередньої дитини у ранньому віці, наявність лімфоретикулярних пухлин у сім’ї – додаткові фактори, що вказують на ТКІД. Для діагностики захворювання знадобиться консультація імунолога та лікаря-генетика. Діагноз підтверджується за допомогою наступних методів:

• Розширена імунограма. Для комбінованого імунодефіциту характерне зниження абсолютної кількості лімфоцитів нижче 3000 в 1 мм.³, причому лімфоцити переважно представлені NK-клітинами, а рівень CD3-клітин становить трохи більше 20%. Також виявляють гіпогамаглобулінемію, зниження рівня імуноглобулінів G та A.
• Молекулярно-генетична діагностика. Дослідження геному та виявлення специфічних мутацій – найточніший спосіб визначити різновид ТКІД. За результатами аналізу проводиться генетичне консультування сім’ї хворої дитини, а за наступних вагітностей з’являється можливість цілеспрямованої пренатальної діагностики.
• Інструментальна візуалізація. Такі методи мають допоміжний характер. Вони застосовуються з метою оцінки ступеня тяжкості інфекційного захворювання, своєчасного виявлення ускладнень. УЗД, рентгенографія та інші види досліджень допомагають унеможливити вроджені аномалії та інші можливі причини поганого самопочуття пацієнта.

Диференційна діагностика

Клінічна картина ТКІД подібна до проявів інших комбінованих імунодефіцитів: синдромів Луї-Бар, Віскотта-Олдрича, Німегену. Захворювання також необхідно диференціювати із гіпогаммаглобулінемією, синдромом Ді-Джорджі, дефіцитом системи фагоцитів. Обов’язково виключають хвороби інших груп, що супроводжуються інфекційним синдромом: TORCH-інфекції, вроджені вади бронхолегеневої системи, аспірацію стороннього тіла.

Консервативна терапія

Лікувальні заходи розпочинають негайно після встановлення діагнозу. Пацієнти з тяжким комбінованим імунодефіцитом знаходяться у стерильному боксі, щоб мінімізувати ризик інфекцій. Етіотропна терапія відсутня, тому призначають симптоматичні та замісні препарати. Для заміщення зниженої функції В-лімфоцитів вводять внутрішньовенні імуноглобуліни, корекцію дефіциту аденозиндезаміназ проводять ферментними препаратами.

На тлі тяжкого імунодефіциту виникають різні інфекції, які потребують протимікробної терапії. В основному використовують антибіотики широкого спектру дії, за показаннями призначають комбінації з 2-3 препаратів, сильнодіючі ліки з «резерву». Антибіотикотерапію доповнюють прийомом препаратів проти мікозів та герпесвірусних інфекцій, оскільки ці захворювання широко поширені та вкрай небезпечні для дитини з ТКІД.

Хірургічне лікування

Основний спосіб корекції ТКІД – трансплантація гемопоетичних клітин кісткового мозку. Процедуру по можливості проводять у ранньому віці, щоб відновити нормальну кровотворну функцію та запобігти розвитку життєзагрозних ускладнень. Як донора найчастіше виступає один із батьків, рідні брати чи сестри. Необхідність та режим кондиціювання (пригнічення власного імунітету) визначається тяжкістю стану пацієнта.

Експериментальна терапія

В останні роки вчені активно досліджують можливості генної терапії комбінованих імунодефіцитів. Вона заснована на введенні здорового гена в клітини, отримані від пацієнта, з їхньою наступною реінфузією в організм. Після лікування зростає продукція власних лімфоцитів. У майбутньому планують проводити таку процедуру антенатально, щоб на момент народження у немовляти була функціональна імунна система.

Своєчасна трансплантація кісткового мозку відновлює нормальне кровотворення у 80% пацієнтів, після чого можливе тривале життя без суттєвих обмежень. Без такого лікування прогноз вкрай несприятливий – летальний кінець протягом перших 1-2 років життя. Первинна профілактика ТКІД полягає у генетичному консультуванні сімейних пар, які мають обтяжену спадковість.