Церебральний гліоматоз

Церебральний гліоматоз – це дифузна інфільтрація головного мозку атиповими гліальними клітинами, що охоплює більше двох мозкових часток. Типовими клінічними симптомами є спастичні парези, когнітивне прогресуюче зниження, епілептичні напади, цефалгія, мозочковий синдром, дисфункція черепних нервів. Необхідні діагностичні дослідження включають МРТ мозку, електроенцефалографію та церебральну біопсію. Лікування здійснюється шляхом комбінування курсів хіміотерапії та дифузного опромінення мозку. Паралельно проводиться симптоматична терапія.

Термін «церебральний гліоматоз» вперше було введено у 1938 році. Згідно з класифікацією ВООЗ 2007 року, гліоматоз головного мозку відноситься до астроцитарних нейроепітеліальних пухлин, новоутворень із III ступенем злоякісності. У новій класифікації пухлин ЦНС (ВООЗ, 2016) церебральний гліоматоз розглядається як варіант поширення дифузної гліоми.

Неоплазія відноситься до рідкісних пухлин головного мозку. У літературі з неврології дані про захворюваність коливаються не більше 0,6-8 випадків на рік. Патології схильні до всіх вікових категорій, найчастіше хворіють люди віком 40-60 років. Чоловіки страждають на гліоматоз дещо частіше жінок, співвідношення становить 1,3:1.

Гістохімічне та генетичне вивчення пухлин, спроби якого робилися з початку XXI століття, дозволили виявити генетичні зміни пухлинних клітин у порівнянні з нормальними гліоцитами. Найбільш відомі генні мутації IDH1, IDH2, що зустрічаються у 70% випадків. Мутації зумовлюють зміну біохімічних процесів усередині здорової клітини та її трансформацію в пухлинну. Ці фактори, які провокують мутації і запускають онкогенез, точно не встановлені. Можливий мультифакторний механізм онкологічного процесу, що включає такі складові:

• Онкогенні фактори. Імовірно, мутагенну роль відіграють радіоактивне випромінювання, онкогенні віруси (цитомегаловірус, поліомавірус, герпетична інфекція), шкідливі хімічні речовини, що містяться в деяких продуктах харчування (консерванти, барвники, емульгатори), забрудненому повітрі. Зазначені впливи здатні викликати зміни в генетичному апараті клітин, що ведуть до трансформації останніх в онкоклітини.
• Імуносупресія. Імуносупресивний стан організму розвивається на тлі терапії кортикостероїдами, цитостатиками, тривалого перебігу хронічних захворювань. Приводить до відсутності активного спрацьовування протипухлинних механізмів, відповідальних за ліквідацію клітин, що зазнали онкотрансформацію. Результатом є безперешкодне збільшення числа пухлинних клітин, прогресивний розвиток онкопроцесу.
• Генетична сприйнятливість. Генетично детермінована схильність до різної онкопатології ЦНС простежується при ряді спадкових захворювань (нейрофіброматоз, хвороби Гіппеля-Ліндау, синдром Лі-Фраумені). Механізми реалізації закладеної в геномі схильності поки що не визначені.

Гени IDH1/2 кодують ферменти, що каталізують реакції синтезу альфа-кетоглутарату (пентози) та його карбоксилювання в ізоцитрат. Мутації даних генів призводять до блокування зазначених біохімічних реакцій, переведення пентози в онкометаболіт 2-гідроксиглутарат. Внутрішньоклітинні дисметаболічні процеси зумовлюють зміну параметрів нормальних гліоцитів, набуття ними властивих онкоклітинних характеристик: клітинного атипізму, схильності до неконтрольованого поділу. За наявності інших мутацій клітинного геному реалізуються аналогічні патогенетичні механізми.

Церебральний гліоматоз відрізняється дифузним поширенням онкоклітин мозковими тканинами без формування пухлинних вузлів. Поразка захоплює не менше двох часток, поширюється в обидві півкулі. Найчастіше (76%) інфільтрується великий мозок, мозолисте тіло. У половині випадків відзначається залучення моста, середнього мозку.

Гліоматоз тканин таламуса спостерігається у 43% випадків, підкіркових гангліїв – у 34%, мозочка – у 29%. Поразка мозкової кори відзначається в 19% хворих. Мікроскопічно вогнища гліоматозу представлені атиповими гліальними клітинами, переважно подібними до астроцитів. У ряді випадків переважають онкоклітини, фенотипно ідентичні олігодендрогліоцитів.

Оскільки церебральний гліоматоз класифікований ВООЗ як форма дифузної гліоми, актуальність набуває його поділу за фенотиповими особливостями морфології. Інформація про тип клітин, що становлять зони гліоматозу, має першорядне прогностичне значення. У зв’язку з цим виділяють три основні варіанти:

• Астроцитарний. Гліоматозні зони представлені атиповими астроцитами. Найбільш поширений тип гліоматозу має II-III ступінь злоякісності. Згодом здатний трансформуватися в злоякісніший гліобластомний варіант.
• Олігодендрогліальний. Гліоматозні ділянки складаються з атипових олігодендрогліоцитів. Ступінь злоякісності – ІІ-ІІІ. Надалі можливе гліобластомне переродження пухлини.
• Гліобластомний. Морфологічно представлений низькодиференційованими атиповими клітинами. Виникає первинно чи внаслідок трансформації попередніх варіантів. Найбільш агресивний церебральний онкопроцес, IV ступінь злоякісності.

Завдяки введенню в медичну практику генетичного тестування пухлинних клітин виник поділ гліом відповідно до наявності IDH-мутації. При виявленні дефекту генів IDH1/IDH2 пухлина класифікується як така, що має мутацію IDH. За негативного результату генетичного аналізу новоутворення розцінюється як IDH-дикого типу. У випадках недоступності IDH тестування пухлина відносять до категорії NOS.

Симптоматика вкрай неспецифічна, на початкових стадіях захворювання відбиває масивність поразки. Типові пірамідні розлади рухів, деменція. Переважна більшість ураження однієї півкулі веде до розвитку геміпарезу контрлатеральних кінцівок, білатеральний гліоматоз проявляється тетрапарезом різної вираженості. М’язова слабкість супроводжується підвищенням сухожильних рефлексів, спастичним гіпертонусом, що надає кінцівкам напівзігнутого положення.

Порушення інтелектуальної сфери маніфестують зниженням пам’яті, уваги, уповільненням мислення. Неухильно прогресуючий характер когнітивної дисфункції призводить до розвитку елементів амнезії, акалькулії, агнозії, апраксії з подальшим переходом у глибоку органічну деменцію. Можливі психічні розлади: зміна поведінки, агресивність, психомоторне збудження, ейфорія.

40% пацієнтів пред’являють скарги на цефалгію, що має дифузний характер. Симптоми внутрішньочерепної гіпертензії (нудота без зв’язку з їжею, блювання на висоті цефалгії, відчуття тиску на очні яблука) виникають у 34% хворих. У 38% випадків спостерігаються епілептичні пароксизми. З такою самою частотою відзначається дисфункція різних черепно-мозкових нервів.

У 33% випадків церебральний гліоматоз протікає з мозочковим синдромом. Ознаки мозочкової атаксії включають великорозмашистий ністагм, нестійкість ходьби, що супроводжується відхиленнями тіла в сторони, дискоординацію, гіперметрію рухів, скандовану мову, макрографію. Сенсорні порушення спостерігаються у 18% випадків, представлені поверхневою та глибокою гіпотезією, парестезіями.

Поразка черепних нервів бульбарної групи супроводжується порушеннями ковтання. Поперхивание може ускладнитися попаданням їжі/рідини в дихальну систему з розвитком аспіраційної пневмонії. Виражені пірамідні, мозочкові розлади роблять пацієнта постільним хворим. Обмеження рухової активності без відповідного догляду може призвести до виникнення пролежнів, застійної пневмонії. Спастичний парез призводить до утворення контрактур суглобів. Найбільш важкі життєзагрозливі ускладнення можливі при ураженні церебрального стовбура, де розташовані судинний та дихальний центри.

Діагностичні складнощі пов’язані з неспецифічністю клінічної картини. У неврологічному статусі визначається різноманітний неврологічний дефіцит, що свідчить про дифузний характер ураження мозкових тканин. До епохи нейровізуалізації церебральний гліоматоз діагностувався лише патологоанатомами. Сучасна прижиттєва діагностика захворювання можлива лише за результатами МРТ головного мозку та біопсії. Перелік обстежень, що призначаються лікарем-неврологом під час діагностики, включає:

• Електроенцефалографію. ЕЕГ проводиться на початковому діагностичному етапі. Реєструє дифузні зміни біоелектричної активності. Пароксизмальні епілептогенні спайки спостерігаються у разі судомного синдрому.
• Магнітно-резонансну томографію. У режимі Т1 пухлина ізо-або гіподенсивна, що ускладнює оцінку її поширеності. Золотим стандартом діагностики є МРТ у режимі Т2, що дає гіперденсивну візуалізацію гліоматозних зон. КТ головного мозку може не виявити пухлинний процес, оскільки при даному дослідженні гліоматоз виявляється ізоденсивним по відношенню до нормальних мозкових тканин.
• Стереотаксичну біопсію. Незважаючи на неоднорідність будови різних гліоматозних ділянок, більшість клініцистів схиляються до необхідності біопсії. Отриманий церебральний матеріал підлягає гістологічному дослідженню, що дозволяє встановити морфологічну приналежність до пухлини, оцінити ступінь злоякісності.
• IDH-типування. Новий діагностичний метод, що поступово впроваджується в нейроонкологічну практику. Здійснюється за технологією генетичної ПЛР-діагностики. Результати типування враховуються при виборі лікувальної тактики, що дозволяють робити більш точні прогностичні припущення.

Диференційна діагностика

Церебральний гліоматоз необхідно диференціювати від:

Для енцефаліту характерний відповідний епідеміологічний анамнез, для лейкоенцефалопатії – розвиток на фоні ВІЛ, виявлення ДНК вірусу JC при дослідженні цереброспінальної рідини. Відрізнити гліоматоз від багатоосередкових поразок (лімфом, гліобластом) дозволяє МРТ.

Дифузний характер пухлинного процесу не дозволяє зробити радикальне хірургічне лікування. Операція можлива при поєднанні гліоматозу з одиничним осередковим ураженням. У таких випадках нейрохірургічне втручання спрямоване на видалення вогнища. Основними методами консервативної терапії є:

• Радіологічне лікування. Виробляється серія сеансів променевої терапії з тотальним церебральним опроміненням. Найкращі результати дає використання IMRT – опромінення за допомогою комп’ютеризованих рентгенівських прискорювачів. Метод дозволяє регулювати інтенсивність впливу у різних ділянках мозку: спрямовувати випромінювання у великі зони гліоматозу, мінімізувати дозу опромінення критично важливих церебральних структур.
• Хіміотерапія. Комбінується із радіотерапією. Здійснюється шляхом курсового поетапного лікування цитостатиками: темозоломідом, кармустином, карбоплатином. Найбільш результативне застосування кількох препаратів із різним механізмом дії. Перерва між курсами хіміотерапії обумовлена ​​вираженою побічною дією хіміопрепаратів, необхідністю відновлення організму.
• Симптоматичне лікування. Направлено на усунення основних симптомів захворювання, побічних ефектів цитостатичної та променевої терапії. Застосовуються протиблювотні, аналгетичні, протинабрякові, психотропні, протиепілептичні фармпрепарати.

Безперервно роблять спроби розробки нових ефективних способів лікування. Найбільш перспективними виглядають два напрями – генетика та біохімія. Дослідження у галузі генної інженерії спрямовані на пошук методів зміни геному пухлинної клітини, здатних викликати її апоптоз. Вивчення біохімічних особливостей онкоклітин має на увазі пошук кардинально нових способів фармакологічного на пухлинний процес.

Церебральний гліоматоз – важке захворювання з летальним кінцем. Тривалість життя пацієнтів після встановлення діагнозу в середньому становить 2-3 роки, в окремих випадках перевищує 10 років. Прогноз залежить від морфологічного варіанта, поширеності пухлини. Дослідження показують суттєве збільшення тривалості життя хворих, які мають гліоми з мутаціями IDH1/IDH2 порівняно з пацієнтами, пухлини яких вільні від IDH-дефектів. Запобіжні заходи гліоматозу є виключення онкогенних впливів, коректне лікування схильних до персистенції вірусних інфекцій, підтримання належного рівня імунітету.