Цістіноз

Цістіноз – це спадкове захворювання, що відноситься до групи лізосомних хвороб накопичення та характеризується порушеннями метаболізму амінокислоти цистину, що призводить до формування його кристалів у клітинах різних органів. Вираженість симптомів цього захворювання залежить від форми патології, основними проявами є ознаки метаболічних розладів (блювання, поліурія), рахіт, резистентний до призначення вітаміну D, порушення нирок, патологія зору. Діагностика цистинозу виробляється виходячи з даних біохімічного аналізу крові, визначення рівня цистину у різних тканинах, офтальмологічного дослідження, молекулярно-генетичних аналізів. Лікування цистинозу проводиться засобами, що покращують метаболізм цієї амінокислоти, також застосовують симптоматичні заходи, у тяжких випадках призначають трансплантацію нирок.

Цистиноз – аутосомно-рецесивне спадкове захворювання, що характеризується порушенням метаболізму амінокислоти цистину з розвитком її накопичення та порушенням роботи багатьох органів. Вперше подібне захворювання було описане ще 1903 року швейцарським лікарем і біохіміком Є. Абдергальденом, який також вказав на його спадкову природу. Деякий час цистиноз ототожнювали із синдромом де Тоні-Дебре-Фанконі (або просто синдром Фанконі), але подальші дослідження показали, що етіологія цих станів різна. Їх поєднує між собою ураження ниркових канальців, що спричиняє схожі порушення, але причина ушкодження нирок у разі різна.

Зустрічаємо цистиноз становить приблизно 1 випадок на 200 000 населення, існує кілька клінічних типів цього захворювання, всі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом. Статевий розподіл цього захворювання не має жодних особливостей. Цистиноз є однією з небагатьох генетичних патологій, щодо якої можливе специфічне лікування, проте при цьому важлива своєчасна діагностика цього захворювання, щоб уникнути незворотного ураження внутрішніх органів (головним чином нирок).

Як показують дослідження останніх років, основною причиною цистинозу є мутації в гені CTNS, розташованому на 17-й хромосомі, всього при цьому захворюванні виявлено понад сто різних дефектів гена. Продуктом експресії CTNS є трансмембранний білок цистинозин, розташований у лізосомах практично всіх клітин організму, його єдиною функцією є транспорт цистину з лізосом, де він утворюється в результаті гідролізу білків, цитоплазму клітини.

Мутації гена CTNS призводять до зміни конформації або навіть відсутності цього білка, внаслідок чого відбувається поступове накопичення амінокислоти в лізосомах, що викликає розвиток цистинозу. Цистин погано розчиняється у воді, тому зі збільшенням його концентрації він формує кристали, добре помітні при мікроскопії чи навіть неозброєним поглядом (наприклад, у рогівці).

Тип мутації гена CTNS має великий вплив на клінічний перебіг цистинозу та прогноз цього захворювання. Так, при гомозиготній нонсенс-мутації утворення цистинозину в організмі хворих зовсім не відбувається, що призводить до тяжких проявів захворювання, починаючи з раннього дитинства (рання інфантильна форма).

Інші види цистинозу (дитяча та дорослі типи) спостерігаються, як правило, у хворих, які є компауд-гетерозиготами – одна аллель гена CTNS уражена нонсенс, а інша – міссенс мутацією, яка просто змінює конформацію цистинозину, знижуючи його активність. Багато лікарів-генетиків відзначають, що за наявності в обох алелях CTNS міссенс-мутацій не призводить до розвитку цистинозу, але при лабораторних дослідженнях можна виявити незначне збільшення концентрації цистину в тканинах.

На даний момент виділяють три основні клінічні форми цистінозу:

• ранню інфантильну;
• ювенільну (проміжну);
• дорослу (доброякісну).

Причини розвитку того чи іншого різновиду захворювання лежать у молекулярно-генетичних аспектах цієї патології – типі мутації гена CTNS. Відмінності у клінічному перебігу різних форм цистинозу зачіпають вік розвитку захворювання, тяжкість симптомів, подальший прогноз та вибір тактики лікування.

Інфантильна форма

Є найбільш поширеним різновидом патології, що зумовлює до 95% всіх випадків захворювання. Прояви метаболічних порушень при цьому розвиваються вже у віці 4-7 місяців – виникає блювота, диспептичні розлади, дитина часто стає неспокійною, погано спить, у неї спостерігається спрага і поліурія. Хворі на цю форму цистинозу відстають у фізичному розвитку від однолітків, вони також виникають симптоми рахіту (порушення заростання тім’ячків на черепі, деформації кісток кінцівок, викривлення хребта).

Призначення традиційних доз вітаміну D та препаратів кальцію та фосфору при цьому не призводить до помітного поліпшення стану хворих. У дітей також відзначається світлобоязнь, різі та свербіж очей, рогівка може бути набряковою. Як правило, за такої форми цистинозу до 7-10 років у хворих розвивається хронічна ниркова недостатність та цукровий діабет, ускладнення яких і є причиною летального результату. У деяких випадках може розвиватися сліпота, обумовлена ​​помутнінням рогівки та дегенерацією сітківки.

Ювенільна форма

Характеризується набагато більш сприятливим перебігом. У ранньому дитинстві жодних проявів цього захворювання не відзначаються, перші симптоми виникають у дітей віком від 10 років. Основні прояви цистинозу такого типу тотожні інфантильній формі, проте ураження рогівки, нирок та підшлункової залози розвивається набагато повільніше, що призводить до меншої вираженості симптомів і, іноді, до пізнішої діагностики.

Доросла форма

Є досить рідкісною, але низка фахівців пов’язують цю обставину з малою вираженістю симптомів і, як наслідок, частою неправильною діагностикою цього стану. Цей тип захворювання характеризується накопиченням клінічно значимих кількостей цистину в тканинах рогівки ока, що призводить до світлобоязни, хворобливості та інших офтальмологічних симптомів. При лабораторних дослідженнях можуть виявлятися незначні відкладення кристалів цистину та інших тканинах, проте до типової клінічної картині цистиноза з поразкою нирок та інших органів це призводить.

Відкладення цистину в різних органах призводить до розвитку їх дисфункції – найчастіше це явище реєструється у нирках, рогівці очей, кишечнику, лімфатичних вузлах, підшлунковій залозі, печінці. При тяжкому перебігу цистинозу відкладення амінокислоти в епітелії канальців з часом викликає порушення реабсорбції деяких іонів та низькомолекулярних сполук – калію, кальцію, фосфат-іонів, глюкози, карнітину та інших. Це призводить до розвитку поліурії, зневоднення організму, рахіту через втрату кальцію та фосфору, порушення кислотно-основної рівноваги крові.

При подальшому перебігу цистинозу розвивається клубочкова недостатність нирок та інтерстиціальний нефроз, що спричиняє уремію та інші ускладнення. Відкладення цистину в тканинах ока може призвести до дегенерації сітківки, світлобоязні, запальних проявів. Як правило, відкладення даної амінокислоти при цистинозі в інших органах також виявляється лабораторними дослідженнями, але не призводить до помітних і виражених клінічних проявів. Винятком є ​​лише підшлункова залоза – при тривалому перебігу захворювання на відкладення цистину в ній можуть стати причиною розвитку цукрового діабету.

Постановку діагнозу проводять за допомогою загального огляду хворого на підставі результатів біохімічних аналізів крові та сечі, офтальмологічного обстеження, молекулярно-генетичних досліджень:

1. Гістологічне та гістохімічне дослідження. Мікроскопічне вивчення деяких тканин організму (біоптатів печінки, нирок, кісткового мозку) виявляє всередині клітин даних органів плоскі кристали шестикутної форми, що мають подвійне світлозаломлення. Біохімічні проби підтверджують, що до цих внутрішньоклітинних включень входить амінокислота цистин.
2. Біохімічні аналізи крові. При інфантильній та маніфестируючій дитячій формах цистинозу в крові спостерігається різке зниження рівня неорганічних іонів – калію, кальцію, хлору, фосфору. Визначається гіпопротеїнемія, можлива компенсаторна гіперліпідемія, анемія через нестачу білків та порушення роботи нирок.
3. Біохімічні проби сечі. В аналізах сечі виявляється значне збільшення концентрації низькомолекулярних сполук та білків, що призводить до глюкозурії, гіперфосфатурії, гіперпротеїнурії. Добовий діурез різко збільшується на тлі зниження густини сечі. Іноді, на тлі лікування цистинозу та зменшення основних проявів захворювання, досить різко виникає поліурія і полідипсія – часто це свідчить про приєднання цукрового діабету. Збільшення в біохімічному аналізі крові рівня азотистих сполук (наприклад, сечовини) говорить про наростаючу ниркову недостатність та уремію.
4. Офтальмологічне обстеження. Проводяться огляд очного дна та рогівки за допомогою щілинної лампи – у рогівці при цьому можуть визначатися довгасті кристали цистину.
5. Молекулярно-генетична діагностика Проводиться прямого секвенування гена CTNS з виявлення мутацій. При цьому можливе виявлення носійства патологічного гена і визначення типу його мутації, що також впливає на прогноз захворювання.
6. Допологова діагностика. Пренатальна діагностика цистинозу можлива за допомогою генетичних чи біохімічних (визначення рівня цистину у клітинах ворсин хоріону) методик.

Специфічна терапія

Лікування цистинозу проводиться як специфічними, так і препаратами, що підтримують. Практично єдиним засобом, здатним значно покращувати стан хворих, є цистеамін, який полегшує вихід цистину з лізосом у цитоплазму клітин, де він включається до загального метаболізму. Це зменшує ступінь накопичення даної амінокислоти та сприяє зниженню вираженості проявів цистинозу.

Так, при своєчасному призначенні цистеаміну у разі інфантильної форми захворювання, розвиток уремії сповільнюється приблизно вдвічі, а життя хворих збільшується до 20-23 років. Набагато більш виражений ефект від прийому цього засобу спостерігається при проміжній формі цистинозу – хворі на це захворювання можуть доживати до похилого віку. Використовується цистеамін і при офтальмологічних порушеннях, що супроводжують доброякісну або дорослу форму захворювання – у цьому випадку необхідність у системному прийомі препарату немає, застосовують лише закопування його розчину у вічі.

Неспецифічна терапія

Підтримуюче та симптоматичне лікування при цистинозі інфантильного та проміжного типів зводиться до прийому великих доз вітаміну D, найсуворішого дотримання правильного питного режиму, компенсації електролітів та білків, що губляться із сечею. Також призначається високо вітамінізована дієта, прийом препаратів карнітину, який також виводиться через нирки.

У разі розвитку уремії та ниркової недостатності застосовують традиційний гемодіаліз. Можлива також трансплантація нирки, що значно покращує стан хворого та сприяє помітному збільшенню тривалості життя при інфантильному цистинозі. У разі розвитку цукрового діабету розробляється спеціальна низьковуглеводна дієта та призначаються гіпоглікемічні препарати.

Прогноз цистинозу залежить від форми і типу цього стану – так при інфантильному різновиді патології перспективи захворювання часто несприятливі. Хворі без своєчасного лікування помирають у віці 7-12 років через явища уремії та інших супутніх порушень, застосування цистаміну та гемодіалізу може збільшити цей показник до 20-23 років. Лише трансплантація нирки може значно покращити прогноз цієї форми цистінозу. Доброякісний різновид захворювання характеризується сприятливим прогнозом.

Профілактика цистинозу можлива лише як виявлення носійства мутантної форми гена CTNS і за його наявності в обох батьків – медико-генетичного консультування перед зачаттям дитини. Можлива також пренатальна діагностика за допомогою амніоцентезу з подальшим генетичним та біохімічним дослідженням.