Тирозинемія

Тирозинемія — це рідкісне спадкове захворювання із групи порушень обміну амінокислот, яке виникає через відсутність ферментів, необхідних для біохімічних перетворень тирозину. Патологія проявляється важким ураженням печінки, порушеннями згортання крові, неврологічними ускладненнями та затримкою розвитку. Діагностика включає специфічні біохімічні аналізи, генетичні тести, інструментальну візуалізацію (УЗД черевної порожнини, рентгенографію кісток, радіоізотопне сканування печінки). Для лікування тирозинемії використовується препарат нитизинон, призначається дієта з обмеженням тирозину, показання проводиться трансплантація печінки.

Тирозинемія, вперше описана британським лікарем Маргарет Бабер у 1956 році, належить до орфанних хвороб. Поширеність захворювання І типу становить 1 випадок на 100-120 тис. новонароджених, ІІ типу – 1:250000, ІІІ тип зустрічається 1 раз на мільйон населення. Статевих відмінностей серед хворих не виявлено. Актуальність проблеми в педіатричній практиці полягає в тому, що тирозинемія не має патогномонічних симптомів, часто протікає під різними «масками», що ускладнює постановку діагнозу та своєчасний добір лікування.

Тирозинемія належить до спадкових захворювань із аутосомно-рецесивним типом передачі. Вона обумовлена ​​мутаціями генів, які кодують певні ферменти, що у біохімічних перетвореннях амінокислоти. У сучасній генетиці виділяють 3 варіанти генних дефектів, що супроводжуються порушеннями обміну тирозину. До них відносять такі:

• Мутація FAN. Змінюється структура білка, що кодує фермент фумарилацетоацетазу, необхідний на фінальному етапі перетворення тирозину. У цьому розвивається 1 тип тирозинемии.
• Мутація TAT. Порушується утворення ензиму тирозин амінотрансферази, що бере участь у першому етапі біохімічної реакції. Генна аномалія викликає ІІ тип тирозинемії (синдром Ріхнера-Ханхарда).
• Мутація PHD. Знижується вироблення ферменту гідроксифенілпіруватдіоксигенази, який каталізує другу стадію перетворень амінокислоти. Такий генний дефект стимулює 3 тип тирозинемії.

Обмін тирозину в людському організмі є складним каскадом біохімічних реакцій, в результаті яких з амінокислоти послідовно утворюється гомотентизинова кислота, малеїлацетоацетат, фумарилацетоацетат. У нормі цей шлях закінчується розпадом речовини на фумарат та ацетоацетат. При тирозинемії порушуються різні етапи перетворень, унаслідок чого накопичуються токсичні метаболіти сукцинілацетону, сукцинілацетоацетату.

Речовини належать до категорії мітохондріальних токсинів: вони порушують цикл трикарбонових кислот у мітохондріях, знижують вироблення енергії. Також вони накопичуються в паренхімі печінки, призводячи до функціональної недостатності органу, вражають нирки та міокард, порушують процеси формування еритроцитів. Сукцинілацетон має потужну нейротоксичну дію, викликає клінічну картину, подібну до порфірії.

Тирозинемія I типу

Близько 75% випадків тирозинемії І типу маніфестує у дітей перших 2-7 місяців життя та протікають гостро. Захворювання проявляється фебрильною лихоманкою, порушеннями шлунково-кишкового тракту (блювання, діарея, відмова від їжі), зневодненням та повільним набором ваги. Типовою ознакою патології вважається затяжна жовтяниця, пізніше приєднується збільшення та асиметрія живота внаслідок гепатомегалії. Частина дітей помітний специфічний «капустяний» запах шкіри.

Інші 25% випадків хвороби припадають на хронічну форму, яка виникає після 1 року життя, нерідко маніфестуючи у підлітків. Вона характеризується деформаціями скелета, ураженнями печінки, що посилюються і натомість прийому білкової їжі. Зазвичай діти страждають від підвищеної чутливості шкіри, парестезій, тривалих запорів через паралітичну кишкову непрохідність — усі ці симптоми свідчать про неврологічний криз.

Тирозинемія II типу

Для тирозинемії II типу характерні ураження шкіри та очей, що виникають на першому році життя дитини. Дерматологічні порушення включають болючі бляшки на долонях і підошвах, виразкові дефекти, осередки гіперкератозу. Спостерігаються світлобоязнь, сльозотеча, кератит. Пізніше приєднуються різноманітні неврологічні симптоми, як із патології I типу.

Тирозинемія III типу

Захворювання маніфестує в дитинстві неврологічними ознаками: порушеннями м’язового тонусу, розладами координації рухів, судомними нападами. Потім у пацієнтів розвивається розумова відсталість різного ступеня важкості. У медичній літературі також описано випадки безсимптомного перебігу цієї форми хвороби.

Тирозинемія викликає печінкову недостатність, геморагічний синдром, ренальну тубулопатію, які є основними причинами смерті в перші роки життя хворого, якщо він не отримує адекватної терапії. Захворювання нерідко ускладнюється цирозом печінки, гіпертрофічною кардіоміопатією, гіпофосфатемічним рахітом. До 40% випадків патології завершуються розвитком гепатоцелюлярної карциноми.

Небезпечним наслідком хвороби є тирозинемічні кризи, що протікають із лихоманкою, інтоксикацією, кардіоміопатією. Після маніфестації тирозинемії спостерігається затримка росту та кісткового віку, порушення термінів зміни зубів, відставання у психомоторному розвитку. Чим раніше з’являються перші симптоми, тим важчий прогноз, оскільки такі пацієнти мають серйозні когнітивні відхилення.

Первинне обстеження проводиться педіатром, дитячим гастроентерологом, гематологом або іншими фахівцями, що залежить від основних клінічних проявів конкретного хворого. При фізикальному огляді специфічних ознак тирозинемії немає, тому призначається комплексна лабораторно-інструментальна діагностика:

• УЗД ОБП. Ультразвукове сканування візуалізує дифузні зміни структури печінки, прояви портальної гіпертензії, спленомегалію. Рідше виявляється гіперплазія підшлункової залози, збільшення розмірів нирок. Для детальнішого огляду УЗД доповнюється КТ або МРТ черевних органів.
• Гепатосцинтиграфія. Радіоізотопне дослідження необхідне для диференціальної діагностики доброякісних та злоякісних пухлин печінки, підтвердження портальної гіпертензії. Для оцінки функціональної активності нирок виконується реносцинтиграфія.
• Рентгенографія скелета. Дослідження рекомендовано виявлення ознак рахіту, і навіть у період підготовки до хірургічної чи ортопедичної корекції особливо важких кісткових деформацій. Щоб визначити мінеральну щільність кісткової тканини, використовується неінвазивний метод денситометрія.
• Спеціальна біохімічна діагностика. Спостерігається підвищення рівня тирозину більше 500 мкмоль/л, його проміжних метаболітів (4-гідроксифеніл-піровиноградної, 4-гідроксифенілмолочної, 4-гідроксифенілоцтової кислот). 1-й тип тирозинемії відрізняється високою концентрацією сукцинілацетону.
• Коагулограма. Аналіз показує дефіцит усіх печінкових факторів згортання, коагулопатію з подовженням протромбінового та активованого часткового тромбопластинового часу. Порушення згортання крові більш характерні для гострої форми тирозинемії 1 типу.
• Генетичне тестування Є найдостовірнішим методом діагностики, за допомогою якого вдається підтвердити наявність тирозинемії та уточнити її тип після ідентифікації патогномонічної мутації. Вивчення проводиться шляхом секвенування геному.

Жінкам, які мають дітей з тирозинемією, рекомендовано проведення пренатального скринінгу на 8-11 тижні наступних вагітностей шляхом прямої або непрямої ДНК-діагностики біоптатів хоріонічних ворсин. Обтяжений сімейний анамнез є показанням до селективного неонатального скринінгу, які передбачає вимірювання рівня сукцинілацетону в сечі дитини після народження, віком 7 та 28 днів.

Консервативна терапія

Існує єдиний специфічний препарат при порушеннях тирозинового обміну – орфадин (нітизинон), який блокує один із ферментів амінокислотного циклу, запобігає утворенню токсичних метаболітів. Лікування проводиться безперервно, доза підбирається індивідуально з урахуванням концентрації тирозину в організмі, показників коагулограми, біохімічних властивостей крові.

Медикаментозна терапія обов’язково поєднується з дієтотерапією. Для хворих на тирозинемію підбирається спеціальний раціон з низьким вмістом амінокислот тирозину, фенілаланіну, зменшеною кількістю білка (до 0,8-1 г/кг маси тіла на добу). Щоб заповнити дефіцит білка, призначаються лікувальні суміші амінокислот або протеїнових гідролізатів, які не містять тирозину. Симптоматичне лікування включає такі препарати:

• Вітамінно-мінеральні суміші. Застосовуються задля попередження гіповітамінозів, профілактики рахіту, підвищення енергопродукції. Вони благотворно впливають на зростання, фізичний розвиток.
• Гепатопротектори. Ліки зменшують токсичні впливи тирозинових метаболітів на печінку, захищають гепатоцити, підтримують їхню функціональну здатність.
• Фактори згортання крові. При тяжких коагулопатіях, що супроводжуються постійними кровотечами, використовується замісна терапія білковими концентратами.

Хірургічне лікування

За відсутності відповіді на консервативну терапію, надто швидке прогресування хвороби, різке підвищення вмісту сукцинілацетону розглядається варіант трансплантації печінки. При гострій печінковій недостатності у поєднанні з гіперамоніємією часто потрібна екстрена пересадка органу для збереження життя пацієнта. Ще одне показання до трансплантації – наявність у печінковій паренхімі вузлів понад 1 см у діаметрі.

Завдяки вдосконаленню дієтотерапії та інших методів лікування тирозинемію вдається успішно контролювати. Однак, при пізній діагностиці, відсутність специфічної терапії близько 90% хворих гине до 10 років. Первинна профілактика включає пренатальний скринінг вагітних. Вторинні превентивні заходи полягають у ранній діагностиці та комплексному лікуванні пацієнтів, щоб запобігти життєзагрозним ускладненням.